Em 1987, com base no seu estudo observacional prospectivo de terapia anti-hipertensiva em doentes com doença arterial coronária, Cruickshank levantou pela primeira vez a questão da chamada curva em forma de J entre a pressão arterial e o risco de complicações, ou seja, que o risco de enfarte do miocárdio é mais baixo quando a pressão arterial diastólica é reduzida entre 85 e 90 mmHg, e que outras reduções, em vez de serem benéficas, são prejudiciais e aumentam o risco de enfarte do miocárdio. Em 1989, três estudiosos, Held, Yusuf e Furberg, levantaram pela primeira vez a questão de que os antagonistas do cálcio poderiam aumentar o risco de enfarte do miocárdio em doentes com doença arterial coronária. A diminuição excessiva da pressão arterial diastólica pode aumentar o risco de enfarte do miocárdio. Desde os anos 90, vários ensaios clínicos com grandes amostras dos chamados novos medicamentos, tais como antagonistas do cálcio, inibidores da enzima de conversão da angiotensina e antagonistas dos receptores de angiotensina, foram conduzidos, utilizando diuréticos e beta-bloqueadores como medicamentos de controlo. No entanto, estes ensaios não conseguiram demonstrar que os novos medicamentos anti-hipertensivos eram mais eficazes na prevenção do enfarte do miocárdio. Uma meta-análise de 14 ensaios clínicos de terapia anti-hipertensiva publicada por Rory Collins no Lancet em 1990 forneceu provas mais conclusivas para a prevenção do enfarte do miocárdio com terapia anti-hipertensiva. Os resultados da meta-análise mostraram que o benefício do AVC era semelhante ao esperado nos estudos epidemiológicos, enquanto que o benefício do enfarte do miocárdio era apenas metade do esperado nos estudos epidemiológicos, e que os 14 ensaios clínicos foram relativamente consistentes na demonstração da eficácia do tratamento anti-hipertensivo na prevenção do AVC, mas os resultados relativos ao enfarte do miocárdio foram muito diferentes. O risco de AVC foi reduzido em 42% (p<0,0001) e o risco de enfarte do miocárdio em 14% (p<0,01) no grupo tratado com terapia anti-hipertensiva agressiva em comparação com o grupo de controlo, com uma redução média da pressão arterial diastólica de 5mmHg. Em 1995, Furberg & Psaty et al. publicaram um artigo em Circulation declarando que a nifedipina de curta duração aumentava o risco de enfarte do miocárdio em doentes com doença arterial coronária. Grande parte da controvérsia sobre a segurança dos antagonistas da dihidropiridina do cálcio tem estado relacionada com o facto de estes medicamentos causarem activação simpática reflexiva e batimentos cardíacos rápidos. No entanto, esta controvérsia foi dissipada com a publicação de uma série de ensaios clínicos de grandes amostras de antagonistas do cálcio de acção prolongada. Em particular, as amostras muito grandes de ensaios realizados com a amlodipina antagonista do cálcio de acção prolongada, tais como ALLHAT, ASCOT e VALUE, confirmaram claramente que os antagonistas do cálcio de acção prolongada podem ser muito eficazes na redução do risco de enfarte do miocárdio. Contudo, três ensaios clínicos de terapia anti-hipertensiva para hipertensão sistólica em idosos publicados desde então confirmaram claramente que, nos doentes idosos com mais de 60 anos de idade com pressão arterial sistólica superior a 160 mmHg e pressão arterial diastólica inferior a 90 ou 95 mmHg, apesar de o seu nível médio de pressão arterial diastólica ser inferior a 80 mmHg, a terapia anti-hipertensiva reduziu significativamente o risco de enfarte do miocárdio em 23%, o que já está muito próximo do nível de benefício esperado nos estudos epidemiológicos Isto está muito próximo do nível de benefício esperado nos estudos epidemiológicos. Em análises posteriores realizadas desde então, verificou-se que nestes doentes o benefício subjacente da terapia anti-hipertensiva se devia a uma redução da tensão arterial sistólica, mas que a tensão arterial diastólica permaneceu segura até 70 mmHg. Os medicamentos anti-hipertensivos utilizados nos primeiros ensaios de terapia anti-hipertensiva realizados foram principalmente diuréticos e beta-bloqueadores, ambos com efeitos adversos relativamente significativos no metabolismo dos glucolípidos, e tanto a diabetes como a dislipidemia são factores de risco importantes para doenças ateroscleróticas como o enfarte do miocárdio. Os efeitos adversos destes medicamentos podem ser responsáveis pelo fracasso da terapia anti-hipertensiva em prevenir eficazmente o enfarte do miocárdio. Análises post hoc de vários ensaios clínicos recentemente publicados levantaram novamente a questão de uma curva em forma de J entre descidas excessivas da pressão arterial diastólica e a incidência de enfarte do miocárdio. No ensaio IDNT, o irbesartan foi mais eficaz na redução do risco de insuficiência renal em doentes hipertensos com nefropatia diabética combinada em comparação com a amlodipina, mas o risco de enfarte do miocárdio foi significativamente maior. Os investigadores efectuaram uma análise post-hoc da relação entre a tensão arterial e as complicações durante o acompanhamento e encontraram um risco significativamente aumentado de enfarte do miocárdio quando a tensão arterial estava abaixo dos 120/85 mmHg. No ensaio INVEST, que foi realizado em doentes hipertensos com doença coronária comórbida, o atenolol e os regimes anti-hipertensivos de libertação prolongada à base de verapamil tiveram efeitos semelhantes na prevenção de AVC e enfarte do miocárdio. No entanto, numa análise pós-hoc subsequente, verificou-se que quanto mais baixo o nível de pressão arterial diastólica durante o seguimento, menor o risco de AVC e que não existia uma relação curva em forma de J; mas o risco de enfarte do miocárdio era significativamente mais elevado quando a pressão arterial diastólica era inferior a 70 mmHg e exponencialmente mais elevada quando a pressão arterial diastólica era inferior a 60 mmHg. Com base nestas descobertas, em Maio de 2007, um grupo de clínicos superiores de hipertensão nos Estados Unidos especificou nas Recomendações para o Tratamento Anti-hipertensivo de Pacientes Hipertensos com Doença Coronária Combinada que a tensão arterial diastólica não deve ser reduzida abaixo dos 60 mmHg. Uma recente análise post-hoc do ensaio ONTARGET também mostrou claramente que em doentes com baixos níveis de tensão arterial de base, novas reduções na tensão arterial aumentaram o risco de enfarte do miocárdio (Journal of Hypertension 2009 ; 27 : 1360-1369 ). A fim de maximizar o efeito da terapia anti-hipertensiva na prevenção do enfarte do miocárdio, é necessária uma cuidadosa selecção de medicamentos anti-hipertensivos ao mesmo tempo que se diferencia entre pacientes. Em pacientes hipertensivos relativamente saudáveis que ainda não têm complicações, comorbilidades ou lesões de órgãos-alvo, especialmente aqueles que são relativamente jovens e cuja pressão arterial é reduzida, pode haver sintomas significativos de hipotensão, tais como tonturas e fraqueza, mas o risco de complicações graves devido à hipotensão é relativamente baixo. No entanto, os pacientes que já tiveram complicações graves, os que têm comorbidades como diabetes e doenças renais, os que têm provas claras de danos em órgãos-alvo, e especialmente os que têm hipertensão em idade avançada, devem ter a sua tensão arterial reduzida de forma menos acentuada e mais lenta, e devem ser evitadas grandes flutuações na tensão arterial. Isto poderia explicar porque é que uma relação em forma de J não foi encontrada em estudos observacionais prospectivos realizados na população. Também poderia explicar porque é que o tratamento anti-hipertensivo reduz significativamente o enfarte do miocárdio em pacientes mais velhos com mais de 60 anos de idade com hipertensão sistólica, e poderia explicar porque é que uma curva em forma de J é frequentemente observada em pacientes hipertensivos com nefropatia diabética comorbética e doença coronária comorbitária comorbitária. O tratamento é também mais simples em pacientes com hipertensão simples; e mais complexo em pacientes com hipertensão complexa, onde a medicação mais apropriada deve ser cuidadosamente seleccionada para um controlo da tensão arterial de alta qualidade e suave. Estudos recentes mostraram que o aumento da variabilidade ou flutuação da pressão arterial é um factor de risco cardiovascular independente do nível de pressão arterial em pacientes com hipertensão arterial grave, sugerindo também a importância de um controlo suave da pressão arterial. O controlo suave da pressão arterial requer medicamentos anti-hipertensivos de acção prolongada, medicamentos que são menos influenciados por factores como o ambiente e o estilo de vida, e antagonistas moleculares do cálcio de acção prolongada. Entre as cinco principais classes de medicamentos anti-hipertensivos, os antagonistas do cálcio têm um forte efeito anti-hipertensivo, são fáceis de usar e são menos afectados por factores do estilo de vida como a ingestão de sódio, o que é provavelmente uma razão importante para o seu uso generalizado na China. Contudo, os antagonistas do cálcio com curta duração de acção ou rápido início de acção podem levar a uma activação simpática de reflexo grave, aumento da frequência cardíaca, aumento do consumo de oxigénio do miocárdio e aumento do risco de enfarte do miocárdio na doença arterial coronária quando baixam rapidamente a pressão arterial num curto período de tempo (Figura l ). Portanto, a história do desenvolvimento de antagonistas do cálcio no último meio século é, de facto, a história da procura contínua de drogas de acção prolongada e formulações de acção prolongada. A nifedipina, felodipina, nisoldipina, diltiazem e verapamil são elas próprias formulações de acção curta, mas todas alcançaram graus variáveis de longevidade através da modificação das tecnologias de formulação, tais como libertação lenta ou libertação controlada, enquanto a amlodipina, lacidipina e lercanidipina alcançaram graus variáveis de longevidade molecular. A amlodipina é o único antagonista do cálcio que demonstrou ser eficaz na redução do risco de enfarte do miocárdio. No ensaio ALLHAT, a amlodipina teve um efeito semelhante na prevenção do enfarte do miocárdio ao lenopril inibidor da enzima de conversão da angiotensina, tanto em doentes hipertensos com doença arterial coronária existente na linha de base como em doentes hipertensos sem doença arterial coronária na linha de base. No ensaio ASCOT com a adição do inibidor da enzima de conversão da angiotensina perdopril e no ensaio ACCOMPLISH com a combinação de benazepril, a amlodipina foi significativamente melhor que os beta-bloqueadores e diuréticos na prevenção do enfarte do miocárdio (Figuras 1 e 2). Estas descobertas podem estar estreitamente relacionadas com o início lento da acção e o controlo suave da pressão sanguínea da amlodipina, que é uma molécula de acção prolongada. Alguns estudos demonstraram que a amlodipina é mais potente no controlo da tensão arterial, ao mesmo tempo que tem uma menor incidência de sintomas hipotensivos. Os sintomas hipotensos podem ser a base mais valiosa para avaliar a suavidade do efeito anti-hipertensivo no trabalho clínico com os pacientes. Os monitores ambulatoriais de tensão arterial, tais como a relação calha/pico ou índice de alisamento podem ajudar em certa medida a determinar se um medicamento é duradouro, mas a sua utilização num determinado doente é de valor muito limitado. A hipotensão sintomática é o resultado de um tratamento inadequado ou de um tratamento excessivo e deve ser evitada, sempre que possível, quando a ênfase está em atingir o objectivo de redução da pressão arterial. A terapia anti-hipertensiva é um tratamento com medicamentos cardiovasculares muito eficaz. Em pacientes com todos os tipos de hipertensão, a diminuição da pressão arterial reduz significativamente o risco de complicações cardiovasculares e pode prolongar a vida, quanto maior for o benefício absoluto quando os pacientes estão em maior risco de doença devido a complicações, comorbilidades e lesões de órgãos-alvo. No entanto, é necessário escolher medicamentos anti-hipertensivos de acção prolongada com um início de acção lento e um controlo suave da tensão arterial sempre que possível, a fim de explorar plenamente os efeitos da terapia anti-hipertensiva. Isto é particularmente importante para pacientes com vários tipos de hipertensão com elevado risco cardiovascular, tais como os que sofrem de doenças coronárias, diabetes, doenças renais crónicas e pacientes idosos hipertensivos.