I. Porque deve ser tratada a hipertensão
As doenças cardiovasculares são a causa mais comum de morte e incapacidade na sociedade moderna, e a hipertensão é o factor de risco mais importante para as doenças cardiovasculares (DCV). A prevalência global da hipertensão atingiu agora 31,3%, e esta doença é responsável por 6% das mortes em todo o mundo todos os anos.
As directrizes para a prevenção e tratamento da hipertensão declaram que “a relação entre a tensão arterial e o risco de eventos cardiovasculares é contínua, consistente, e independente de outros factores de risco. Quanto maior for a pressão arterial, maior é o risco de enfarte do miocárdio, insuficiência cardíaca, acidente vascular cerebral e doença renal.
O tratamento anti-hipertensivo reduz os eventos de AVC em 35-45%; enfarte do miocárdio em 20%-25%; e insuficiência cardíaca em mais de 50%”. Como a redução da pressão arterial abaixo de 140/90mmHg reduz as complicações da DCV, as directrizes JNC 7 estabelecem objectivos de controlo da pressão arterial de <140/90mmHg para pacientes com hipertensão essencial em geral e <130/80mmHg para aqueles com diabetes ou doença renal combinada.
As autoridades de saúde em todo o mundo reconheceram que o controlo rigoroso da tensão arterial é um instrumento poderoso para melhorar o prognóstico das doenças cardiovasculares, e as estratégias de tratamento da hipertensão têm de facto sofrido uma melhoria dramática nos últimos 30 anos, mas a taxa de melhoria no controlo da tensão arterial não tem sido tão boa quanto poderia ter sido em relação ao aumento contínuo da prevalência.
No nosso país, com recursos médicos mais limitados e educação sanitária menos disseminada do que nos países desenvolvidos, a taxa de sensibilização para a hipertensão é de apenas 30,2%, a taxa de tratamento é de 24,7% e a taxa de controlo é de 6,1%; embora isto seja um aumento de 26,6%, 12,2% e 2,9% em 1991, ainda se encontra a um nível pobre.
II. porque é que a hipertensão precisa de terapia de combinação de drogas
A principal razão pela qual a hipertensão é difícil de controlar é a multiplicidade da patogénese. A sua patogénese envolve o sistema renina-angiotensina-aldosterona, o sistema nervoso simpático, o sistema de volume humoral e muitos outros aspectos. Uma redução da pressão arterial desencadeia inevitavelmente os mecanismos de feedback do organismo, fazendo com que a pressão arterial volte a subir, e aumentando a dose de um medicamento para um patamar de dose-resposta não só não aumenta a sua eficácia como leva a um aumento significativo dos efeitos adversos. Como resultado, mais de 50% dos doentes hipertensos não conseguem atingir o objectivo da tensão arterial com um medicamento, e a taxa de resposta à monoterapia é de apenas 40%-60%.
1. terapia de combinação – um atalho para alcançar o padrão
(i) Vantagens da terapia combinada A terapia combinada tem as seguintes vantagens: (1) a combinação de vários medicamentos pode baixar a tensão arterial através de diferentes mecanismos e complementar-se mutuamente; (2) os efeitos complementares de diferentes classes de medicamentos podem impedir o mecanismo de compensação após a adição de um único medicamento; (3) a combinação de medicamentos com diferentes picos de efeito tem o potencial de prolongar a duração da acção anti-hipertensiva; (4) a combinação de medicamentos geralmente requer apenas uma pequena dose e a ocorrência de efeitos adversos é reduzida; (5) Aumentando o efeito protector nos órgãos alvo, a combinação de drogas pode aumentar a taxa de resposta para 75-90%.
(ii) Evidência médica baseada em provas que apoiam a terapia combinada Muitos grandes estudos clínicos, tais como ALLHAT, HOT, VALUE, LIFE e ASCOT, demonstraram plenamente a necessidade de usar a terapia combinada em pacientes com hipertensão moderada a grave.
No estudo ALLHAT, a dose inicial de amlodipina 2,5mg/d, lenopril 10mg/d ou clorotiazida 12,5mg/d foi utilizada para atingir menos de 40% do objectivo para um único anti-hipertensivo e mais de 60% do objectivo para a combinação de dois medicamentos aos 5 anos de seguimento.
O objectivo do estudo HOT era encontrar o nível mais apropriado de redução da pressão arterial com um regime de felodipina 5 mg/d. Outros medicamentos como inibidores da enzima conversora da angiotensina e beta-bloqueadores foram adicionados, se necessário. No início do estudo a tensão arterial média era de 161/98 mmHg e apenas cerca de 40% dos doentes estavam em terapia combinada, enquanto que no final do ensaio a tensão arterial média era de 142/83 mmHg e 68% estavam em terapia combinada. Além disso, quando 700 pacientes foram randomizados para os três grupos-alvo de PAD de 90 mmHg, 85 mmHg e 80 mmHg, a utilização de terapia combinada aumentou à medida que a pressão arterial alvo diminuiu: a taxa de monoterapia foi de 37% no grupo de 90 mmHg, 32% no grupo de 85 mmHg e 25% no grupo de 80 mmHg, ou seja, para cada 5 mmHg de diminuição da pressão arterial alvo, a proporção de pacientes que necessitam de terapia combinada Isto significa que para cada 5 mmHg de redução da pressão arterial alvo, há um aumento correspondente de 5% no número de doentes que necessitam de terapia combinada.
Os pacientes inscritos no estudo VALUE foram “pacientes com hipertensão arterial tratada ou não tratada, sendo os critérios de inclusão da hipertensão arterial não tratada SBP 160-210 mm Hg e DBP 95-105 mm Hg; aqueles com ≥50 anos de idade com elevado risco de eventos cardiovasculares”, tratados com valsartan à base de ARB ou amlodipina, respectivamente. Os resultados também mostraram que a monoterapia foi eficaz em apenas 1 em cada 3 destes pacientes hipertensivos de alto risco.
O estudo LIFE foi um ensaio comparando os efeitos anti-hipertensivos e prognósticos do valsartan ARB com atenolol (mais HCTZ e outros medicamentos se necessário) em 9193 pacientes hipertensivos com idades entre os 55-80 anos com hipertrofia ventricular esquerda combinada, com 68% e 63% dos pacientes dos dois grupos a receberem a combinação no final do seguimento.
O estudo ASCOT comparou a eficácia de duas combinações anti-hipertensivas normalmente utilizadas (inibidor da ECA + CCB vs. beta-bloqueador + diurético) em doentes com hipertensão, com uma média de 2,2 e 2,3 drogas anti-hipertensivas utilizadas nos dois grupos após 5,5 anos de seguimento, e com 85% e 91% dos doentes nos grupos amlodipina e atenololol, respectivamente, exigindo em última análise uma combinação. Os estudos acima referidos mostraram que a maioria dos doentes hipertensivos necessita de uma combinação de fármacos para atingir os objectivos de tensão arterial (Figura 1).
(iii) A recomendação de terapia combinada nas directrizes europeias e americanas de hipertensão, uma vez que a terapia combinada tem vantagens difíceis de comparar com a monoterapia e pode melhorar substancialmente a taxa de controlo da tensão arterial.
O protocolo de tratamento anti-hipertensivo JNC 7 dos EUA declara: “Para atingir as metas de tensão arterial, a maioria dos doentes hipertensivos requer uma combinação de dois ou mais medicamentos anti-hipertensivos. Se a tensão arterial exceder a tensão arterial alvo em mais de 20/10 mmHg, deve ser considerada uma combinação de 2 ou mais medicamentos anti-hipertensivos, prescritos separadamente ou em combinação”.
As Directrizes Europeias para o Tratamento da Hipertensão, publicadas em 2003, também declaram que “a ênfase num único medicamento como primeira opção para baixar a tensão arterial está ultrapassada, uma vez que a maioria dos pacientes necessitará de 2 ou mais medicamentos para atingir os níveis de tensão arterial pretendidos”.
As últimas directrizes chinesas para a hipertensão, que se baseiam nas últimas investigações nacionais e internacionais e nas recomendações de directrizes, também são elaboradas sobre a terapia de combinação. As directrizes afirmam que “a fim de maximizar a eficácia do tratamento de hipertensão, é necessária uma maior redução da tensão arterial, que muitas vezes está fora do alcance da monoterapia e é propensa a efeitos adversos com o aumento das doses de medicamentos únicos. Os ensaios clínicos aleatórios demonstraram que a maioria dos doentes hipertensivos necessita de dois ou mais medicamentos anti-hipertensivos para controlar a sua tensão arterial e que existe uma necessidade e um valor na combinação de medicamentos. Quando combinados, a dose de cada droga é pequena e os efeitos terapêuticos das drogas devem ser sinérgicos ou pelo menos aditivos, e os efeitos adversos podem anular-se mutuamente ou pelo menos não se sobrepor ou somar. O número de drogas utilizadas em combinação não deve ser excessivo, a fim de evitar interacções medicamentosas complexas. Uma formulação racional deve também ter em conta a consistência da duração da acção dos fármacos e a optimização da relação de dose dos ingredientes da formulação. Assim, a formulação de medicamentos deve ter a sua base farmacológica racional”.
Pela primeira vez, as vantagens relativas de vários medicamentos anti-hipertensivos são explicitadas nas Directrizes chinesas actualizadas sobre Hipertensão: “Para a prevenção de AVC: as BAR são superiores aos beta-bloqueadores e os antagonistas do cálcio são superiores aos diuréticos; para a prevenção da insuficiência cardíaca: os diuréticos são superiores a outras classes; para retardar a insuficiência renal em nefropatia diabética e não diabética: os inibidores da ECA ou BAR são superiores a outras classes; para melhorar a hipertrofia ventricular esquerda. ARB sobre beta-bloqueadores; aterosclerose carotídea retardadora: antagonistas do cálcio sobre diuréticos ou beta-bloqueadores”.
Sob o princípio da terapia combinada, a combinação de um inibidor da ECA ou ARB + CCB ou diurético pode ter em conta o efeito protector em todos os órgãos do corpo.
Existe uma abundância de provas baseadas na protecção única dos órgãos-alvo e na melhoria do metabolismo da glucose dos bloqueadores sistémicos RAS para além dos efeitos anti-hipertensivos. Tendo em conta os bons efeitos anti-hipertensivos e protectores dos órgãos-alvo dos bloqueadores do sistema RAS, e de acordo com a tendência actual do tratamento da hipertensão, as directrizes JNC 7 dos EUA, as Directrizes Europeias para a Hipertensão e as Directrizes Chinesas para a Prevenção e Tratamento da Hipertensão (Revisão de 2005) confirmaram a utilização de bloqueadores do sistema RAS – ACEI e ARB – no tratamento da hipertensão com base num grande conjunto de provas. As ACEIs e as ARBs são essenciais no tratamento da hipertensão, especialmente em pacientes com complicações como insuficiência cardíaca, enfarte do miocárdio, doença arterial coronária, diabetes mellitus, doença renal crónica e aqueles com factores de alto risco.
Na prática clínica, é comum combinar bloqueadores de RAS com medicamentos como a CCB ou diuréticos, para que tanto o volume do aumento da pressão arterial como a patogénese de RAS sejam efectivamente reduzidos ao mesmo tempo. Os benefícios de combinar um bloqueador do sistema RAS com um CCB incluem: o efeito natriurético de um CCB é complementar ao de um inibidor da ECA; os CCBs e bloqueadores do sistema RAS dilatam os vasos sanguíneos por diferentes mecanismos; os inibidores da ECA dilatam principalmente pequenas artérias de saída renal, enquanto os CCBs dilatam principalmente pequenas artérias de entrada; e os inibidores da ECA reduzem o edema periférico causado por CCBs do tipo dihidropiridina.
A vantagem de combinar bloqueadores RAS com diuréticos é que a combinação de bloqueadores RAS e diuréticos tiazídicos pode bloquear tanto o mecanismo RAS como o mecanismo de volume em hipertensão, e os dois têm um efeito sinérgico na redução da pressão arterial: os diuréticos reduzem o volume plasmático, causando um balanço negativo de sódio no corpo, especialmente nas células musculares lisas vasculares, resultando numa diminuição da resistência periférica e, assim, numa diminuição da pressão arterial, mas uma diminuição do volume plasmático O bloqueador do sistema RAS pode inibir o sistema RAS, criando assim um efeito sinérgico com o diurético na redução da pressão arterial. A combinação dos dois aumenta o efeito anti-hipertensivo e reduz os efeitos adversos.
A combinação de ARB + diuréticos tornou-se uma combinação clássica de medicamentos devido às vantagens únicas da protecção abrangente dos órgãos-alvo, da melhoria do metabolismo da glicose e da raridade das reacções adversas.
Os níveis de pressão sanguínea mantêm o auto-equilíbrio através de muitas interacções bioquímicas, fisiológicas e anatómicas complexas e um único factor raramente aumenta a pressão sanguínea. A maioria da hipertensão é multifactorial na etiologia, incluindo o papel dos factores genéticos e ambientais, e os níveis de pressão sanguínea são regulados através de muitos sistemas intermédios. Os medicamentos anti-hipertensivos funcionam através destes sistemas intermédios e actuam sobre alvos específicos para alcançar uma redução da pressão arterial.
3. 3 princípios básicos no tratamento da hipertensão:
A fim de prevenir eficazmente os danos dos órgãos-alvo, é necessária uma classificação básica dos tipos de flutuações da tensão arterial, de preferência sob monitorização ambulatória da tensão arterial 24 horas por dia, para que se possa fazer a selecção mais preliminar para cada tipo.
2. para pacientes com hipertensão do tipo colher, é preferível dar a droga apropriada com uma curta duração de acção antes do pico de hipertensão, exigindo uma tensão arterial estável dentro do intervalo alvo durante 24 horas por dia; para pacientes com hipertensão do tipo não colher, é preferível usar uma droga de libertação controlada ou sustentada uma vez por dia durante 24 horas.
3. uma dose eficaz menor é utilizada para obter a menor eficácia possível com o mínimo de efeitos adversos; se o efeito for insatisfatório, a dose pode ser aumentada gradualmente para obter a melhor eficácia. Dois ou mais medicamentos anti-hipertensivos podem ser utilizados em combinação para aumentar o efeito da terapia anti-hipertensiva sem aumentar os efeitos adversos.