A ressecção cirúrgica não é recomendada, e o princípio do tratamento é abrangente, com quimioterapia de alta dose à base de metotrexato, que pode ser combinada com rituximab, citarabina e temozolomida dependendo da condição, e radioterapia como tratamento para PCNSL quimioterápico insensível ou recidivante/refractário. A escolha do regime de radioterapia deve ser decidida com base no local e tamanho do tumor, idade do paciente e função física para avaliação.