E a metformina e a acidose láctica?

Na década de 1950, foram introduzidos agentes hipoglicémicos biguanídeos que foram rapidamente utilizados no tratamento da diabetes tipo 2, e nos últimos 50 anos viram os seus altos e baixos. Devido à elevada incidência de acidose láctica (>1 em 500 em estudos anteriores), parece que desde a sua utilização clínica, os biguanídeos têm sido sempre utilizados como sinónimo de acidose láctica. Por razões de segurança, a feniletilguanidina foi proibida em muitos países, incluindo os EUA e o Reino Unido, e a metformina foi, infelizmente, implicada e há muito que foi deixada ao frio. No entanto, nos últimos anos, com a publicação de vários estudos baseados em evidências, as pessoas têm vindo a aperceber-se de que a metformina tem uma série de benefícios que são inigualáveis por outros agentes hipoglicémicos, e que devido às diferenças na estrutura e mecanismo de acção entre a metformina e a feniletilguanidina, é muito menos provável que cause acidose láctica do que a feniletilguanidina1, o que levou a uma reversão para a metformina e a sua utilização generalizada, beneficiando muitos doentes com diabetes tipo 2. pacientes a beneficiar grandemente. No entanto, devido às muitas contra-indicações à metformina e ao seu potencial para causar acidose láctica, muitos clínicos estão desconfiados da sua utilização, e muitos pacientes que de outra forma beneficiariam do tratamento com metformina estão a falhar. No entanto, se a metformina pode aumentar o risco de acidose láctica ainda é uma questão controversa. O autor leu uma grande quantidade de literatura sobre o assunto e tentou resolver a relação entre a metformina e a acidose láctica. Produção de ácido láctico, metabolismo e excreção Glicólise glicosada em hipoxia produz ácido láctico, que pode ser convertido em glicose no fígado e rins através da gluconeogénese para fornecer energia, e os iões de hidrogénio produzidos durante este processo podem ser neutralizados pelo sistema tampão do sangue do organismo e excretados através dos rins e pulmões.2 O aumento da produção de ácido láctico durante a hipoxia ou a diminuição do metabolismo e a eliminação do ácido láctico durante a insuficiência hepática e renal pode causar um aumento da concentração de lactato no sangue. O sistema de tamponamento do sangue, os pulmões e a corrente sanguínea O sistema imunitário do corpo, os pulmões, os rins e a troca iónica intra e extracelular neutralizam e excretam o excesso de ácido produzido para manter a homeostase do ambiente interno. Se a produção de ácido láctico exceder a capacidade do organismo de compensar o equilíbrio ácido-base e o pH do sangue baixar, desenvolve-se a acidose láctica.3 O efeito da metformina no metabolismo do ácido láctico O mecanismo de redução da glicose da metformina ainda não é conhecido, mas um mecanismo pode ser a inibição da gluconeogénese hepática, ou seja, a inibição da isomerização do ácido láctico em glicose, que tem um efeito hipoglicémico. No entanto, este processo pode levar a uma acumulação de ácido láctico, que pode ser a principal razão para o aumento dos níveis de lactato no sangue causado pela metformina e pelo desenvolvimento da acidose láctica. Contudo, estudos demonstraram que a metformina não afecta a concentração de ácido láctico em doentes diabéticos de tipo 2.4 Stumvoll et al. também demonstraram que, embora a metformina possa inibir a conversão do ácido láctico em glicose, também pode promover a oxidação do ácido láctico em CO2 para excreção, reduzindo assim os níveis de ácido láctico, com os dois efeitos a neutralizarem-se mutuamente e a não causarem acidose láctica. A farmacocinética da metformina Metformina é estruturalmente estável e dificilmente se liga à albumina, é principalmente excretada do rim na sua forma original, não através do metabolismo hepático e excreção biliar, com uma meia-vida curta e uma rápida depuração. A função renal normal não causará acumulação de metformina, a menos que a função renal seja seriamente prejudicada, a excreção de metformina no corpo não será muito afectada, e a possibilidade de acumulação de drogas é muito pequena.5 Alguns estudos confirmaram que a depuração média de metformina no rim é de 440,8 ml/min, o que é 3,5 vezes a depuração de creatinina, o que deveria ser a razão pela qual a metformina não é fácil de acumular no corpo. IV. Probabilidades da metformina causar acidose láctica Uma revisão sistemática e meta-análise de 194 estudos sobre metformina foi conduzida por Salpeter et al. Os resultados mostraram que a acidose láctica não ocorreu em 36.893 pacientes/ano tratados com metformina e em 30.109 pacientes/ano não tratados com metformina. O nível médio de lactato dos doentes durante o tratamento com metformina foi de 11,2 mg/dl, o que não foi significativamente diferente da não metformina (p=0,07), sugerindo que não há evidência de que a metformina esteja associada a um risco acrescido de acidose láctica6. Os resultados do último estudo Cochrane publicado em 2006 também mostraram que a incidência de acidose láctica com metformina foi de 6,3 casos/100.000 doentes Outro estudo observou que nos Estados Unidos, onde a metformina não estava disponível antes de 1995, a incidência de acidose láctica na diabetes tipo 2 era de 0,169 casos/1000 pacientes/ano, enquanto que em 1995-1996 a incidência caiu para 0,047 casos/1000 pacientes/ano; A incidência de acidose láctica diminuiu em vez de aumentar após a introdução da metformina, como evidenciado pelos 0,032 casos/1000 pacientes/ano em 1995-1997. V. Factores de risco de acidose láctica Embora não haja uma correlação clara entre a metformina e um aumento do risco de acidose láctica, a utilização de metformina em doentes com alguns factores de risco pode induzir a acidose láctica. Os factores de risco são descritos da seguinte forma: 1. falha renal: Considerada, na sua maioria, como o primeiro factor de risco. A acumulação de metformina na insuficiência renal pode aumentar a produção de ácido láctico, enquanto que o metabolismo do ácido láctico e a excreção de iões de hidrogénio pelos rins são prejudicados, resultando num aumento dos níveis de lactato no sangue e acidose láctica. 2, função hepática prejudicada: como a metformina não é metabolizada pelo fígado, a aplicação da metformina à acidose láctica em doentes com insuficiência hepática pode ser restringida pelo metabolismo do ácido láctico (gluconeogénese) no fígado, resultando na acumulação de ácido láctico. 3. estados hipóxicos: (1) Hipóxia hipotónica como a ventilação pulmonar, disfunção ventilatória, presença de shunt cardíaco da direita para a esquerda, etc.; (2) Hipóxia circulatória como o choque, desidratação, insuficiência cardíaca, hemorragia intra-operatória, etc.; (3) Hipóxia hematológica como o envenenamento por monóxido de carbono, anemia, metahemoglobinemia, etc.; (4) Hipóxia tecidual, ou seja, as células não podem utilizar eficazmente o oxigénio na presença de um fornecimento normal de oxigénio aos tecidos. Neste estado, a glicólise é aumentada e a produção de ácido láctico aumenta, excedendo a capacidade compensatória do equilíbrio ácido-base do organismo. 4. Alcoolismo: O etanol é principalmente oxidado em acetaldeído em células catalisadas por etanol desidrogenase, e o acetaldeído é ainda oxidado em ácido acético catalisado por aldeído desidrogenase, ambos produzindo NADH e H. Isto aumenta a razão intracelular NADH/NAD, facilitando assim a conversão do piruvato em lactato; Além disso, o etanol inibe a isomerização do piruvato à glicose, e o alcoolismo crónico a longo prazo pode levar à deficiência vitamínica e a danos hepáticos, o que também reduz a oxidação do piruvato e a isomerização do glicogénio. Portanto, a intoxicação por etanol pode levar directamente à acidose láctica, aumentando a produção de lactato e inibindo indirectamente a depuração do lactato. 5.Old idade: À medida que a função renal diminui gradualmente com a idade, é fácil causar acumulação de metformina e ácido láctico. Além disso, pode haver perturbações cardiopulmonares e hipoxia causando produção excessiva de ácido láctico ou diminuição da capacidade do rim de excretar ácido, causando um aumento da concentração de ácido láctico no sangue e acidose láctica. 6. período perioperatório: Principalmente devido a jejum pré-operatório, hemorragia intra ou pós-operatória, ou incapacidade de comer normalmente após a cirurgia, o corpo encontra-se em estado de choque ou desidratação, resultando num aumento da produção de ácido láctico devido à isquemia e hipoxia dos tecidos. A literatura estrangeira relatou um caso de morte em cada um dos pacientes pós-operatórios devido a acidose láctica causada pela não interrupção da metformina no momento da cirurgia e no dia da cirurgia. Propõe-se que a metformina seja interrompida pelo menos 48 horas antes da cirurgia principal até o paciente retomar a dieta normal e a função renal após a cirurgia, de modo a prevenir a acidose láctica.8 7. Aplicação intravenosa de meios de contraste: a vasodilatação renal ocorre primeiro após a aplicação de meios de contraste. Esta pode durar até 20 minutos, seguida de vasoconstrição renal, que pode durar até 2 horas. O consumo de oxigénio e a taxa metabólica do rim aumenta após a aplicação de meios de contraste. As causas acima mencionadas podem levar a necrose tubular aguda. A nefrotoxicidade directa e o aumento da resistência vascular renal, bem como a isquemia renal, acabam por levar à necrose dos tecidos e a um comprometimento renal agudo. A acumulação de metformina e lactato após dano renal pode aumentar as hipóteses de desenvolvimento de acidose láctica. 8.Overdose: Num estado constante da função renal, a concentração de metformina no sangue pode aumentar quando é aplicada uma overdose, causando uma maior probabilidade de acidose láctica, especialmente nos idosos ou quando a função renal é prejudicada o desempenho deve ser mais proeminente. 9. diabetes mellitus mitocondrial: isto é diabetes mellitus devido a mutações no gene mitocondrial. mutações no gene do ADN TmaLeu (UUR) afectam a fosforilação oxidativa do músculo esquelético, levando ao aumento de enzimas anaeróbias, aumento da produção de lactato e uma tendência para acidose láctica.9 Os factores de risco acima mencionados para acidose láctica, isoladamente ou em combinação, podem causar aumento dos níveis de lactato no sangue, acidose e exacerbá-la. Isto resulta numa taxa de mortalidade muito elevada (até 50%). O simples facto de um paciente estar a tomar metformina cria a ilusão de que a metformina é o culpado. De facto, não há provas de estudos nacionais ou internacionais de que esteja associada a um risco acrescido de acidose láctica, pelo que podemos culpar toda a acidose láctica da metformina? Pode haver muitas contra-indicações listadas nas instruções para a metformina com base em considerações de segurança. Não há nada de errado com os clínicos que administram o fármaco estritamente de acordo com as instruções, mas é certo que impede que muitos pacientes que deveriam beneficiar do uso de metformina o façam. Tendo isto em conta, tem havido vários estudos em que a metformina tem sido utilizada na chamada população contra-indicada sob estreita vigilância.