Classificação histológica e marcadores tumorais De acordo com a classificação da Organização Mundial de Saúde (OMS), os tumores de células germinativas são classificados nas seguintes sete categorias: tumores anaplásicos, tumores do saco vitelino, carcinomas embrionários, tumores poliembrionários, coriocarcinomas, teratomas e gonadoblastomas; no entanto, como muitos tipos são raros em crianças, os TCG em crianças são atualmente classificados internacionalmente em teratomas maduros, teratomas imaturos e tumores malignos de células germinativas Três categorias. Os teratomas maduros são o subtipo de tecido mais comum e são tumores benignos em que se pode observar tecido bem diferenciado das três camadas germinativas, endodérmica, mesodérmica e ectodérmica, no interior do tumor. Os teratomas imaturos também derivam das três camadas germinativas, mas pode ser observado tecido imaturo e neuroepitélio primitivo, e são classificados como graus 0-3 de acordo com o grau de diferenciação do tecido. Os teratomas imaturos tendem a ocorrer fora das gónadas das crianças pequenas e perto dos ovários das raparigas púberes, mas a classificação histológica não está relacionada com a idade da criança [5,6]. Na gestão clínica, os teratomas imaturos são normalmente classificados como tumores malignos das células germinativas. A maioria dos tumores malignos das células germinativas é de origem germinativa, mas foram registados casos raros de tecido maligno de origem celular somática. A grande maioria dos TCGs neonatais são teratomas (teratomas maduros e teratomas imaturos) que ocorrem em locais da linha média, como as regiões sacrococcígea, retroperitoneal, mediastinal e cervical. Isaacs referiu que, no período neonatal, a ordem de aparecimento dos TCGs é teratoma, tumor do saco vitelino, coriocarcinoma e gonoblastoma, com aproximadamente 5,8% das crianças com um componente de tumor do saco vitelino [3]. Os tumores malignos de células germinativas podem ocorrer isoladamente ou em combinação com teratomas imaturos [7], mas não há relatos de combinação de coriocarcinoma ou carcinoma embrionário em teratomas nos estádios fetal e neonatal [3]. Os tumores do saco vitelino podem segregar alfa-fetoproteína (AFP), e os tumores de células anaplásicas, os seminomas e especialmente os coriocarcinomas podem produzir gonadotropina coriónica (gonadotropina coriónica beta-humana, ß-HCG), e para os TCG que contêm os componentes acima referidos são marcadores tumorais com uma Os marcadores tumorais específicos e podem ser utilizados para o acompanhamento em série após o tratamento do tumor. Estadiamento clínico e classificação do risco O estadiamento clínico afecta diretamente o prognóstico dos TCG Ao contrário dos tumores de células germinativas do adulto, o sistema de estadiamento clínico-cirúrgico de Brodeur é atualmente o mais utilizado [8]: Estadio Ⅰ: ressecção completa sem resíduos microscópicos nas margens e nos gânglios linfáticos regionais Estadio Ⅱ: ressecção a olho nu, com resíduos microscópicos, envolvimento peritumoral ou positividade dos gânglios linfáticos Estadio Ⅲ: tumor com resíduos a olho nu, gânglios linfáticos envolvidos >2 cm ou células tumorais positivas na água torácica e abdominal Estadio Ⅳ: tumor com resíduos a olho nu, gânglios linfáticos >2 cm ou células tumorais positivas no tórax e no abdómen Estádio Ⅳ: metástases para o pulmão, fígado, cérebro, osso e gânglios linfáticos distantes Numerosas experiências confirmaram que os principais factores de prognóstico que afectam as crianças com TCG extracranianos incluem o tipo histológico, a idade, o local primário, o estádio e o regime de quimioterapia, etc. [9,10] A fim de maximizar a taxa de sobrevivência das crianças com TCG e, ao mesmo tempo, minimizar as sequelas associadas ao tratamento, o Pediatic Oncology Group (POG) e o CCG (CCG) desenvolveram uma nova abordagem ao tratamento de crianças com TCG extracranianos, que se baseia na ideia de que o tratamento de crianças com TCG extracranianos é a parte mais importante das suas vidas. O Oncology Group (POG) e o Children Cancer Group (CCG) desenvolveram um esquema de classificação de risco mais pormenorizado com base no local primário e no estádio de Brodeur, sendo utilizados diferentes regimes e cursos de quimioterapia de acordo com a classificação de risco acima referida [11,12]: grupo de baixo risco, tumor maligno de células germinativas gonadal e extragonadal de estádio I; qualquer local, qualquer tumor maligno de células germinativas gonadal e extragonadal de estádio I. Grupo de baixo risco, tumores malignos de células germinativas gonadais e extragonadais de estádio I; teratomas maduros e imaturos em qualquer local; grupo de risco intermédio, tumores de células germinativas gonadais e extragonadais de estádio II-IV; grupo de alto risco, tumores de células germinativas extragonadais de estádio III-IV. A cirurgia e a quimioterapia são atualmente as principais opções de tratamento para os tumores de células germinativas extracranianos. A ressecção completa do tumor e um regime de quimioterapia adequado são os factores mais importantes que influenciam o resultado e o prognóstico dos tumores malignos de células germinativas em crianças. A taxa de sobrevivência dos casos residuais microscópicos pós-operatórios é apenas cerca de metade da dos casos sem resíduos, e a taxa de sobrevivência de 5 anos dos TCG aumentou para mais de 90% após a aplicação de fármacos à base de platina [11-14]. Em contrapartida, as taxas de recorrência e progressão dos tumores malignos de células germinativas tratados com regimes como o VAC antes da aplicação de fármacos à base de platina foram de 47% e 89%, respetivamente [16]. Por conseguinte, o regime PEB continua a ser o regime “padrão de ouro” amplamente utilizado a nível internacional, mas devido à ototoxicidade e à nefrotoxicidade da cisplatina, o regime JEB, que utiliza carboplatina em vez de cisplatina, tem o mesmo efeito [13,15]. (i) Teratomas maduros e imaturos Os teratomas maduros e imaturos são tratados através de uma ressecção cirúrgica simples, tão extensa quanto possível, ou seja, margens negativas, com um acompanhamento pós-operatório rigoroso, e as taxas de sobrevivência sem recidiva a 3 anos dos teratomas imaturos fora dos ovários, testículos e gónadas que foram completamente ressecados no momento da cirurgia são de 97,8%, 100% e 80%, respetivamente [19]. Alguns teratomas sacrococcígeos têm a forma de um haltere e podem crescer para a pélvis, causando compressão da bexiga e do reto, o que deve ser alertado no pré-operatório e requer uma melhor imagiologia pré-operatória e uma preparação pré-operatória adequada. Os teratomas maduros e os quistos epidermóides do testículo podem ser removidos através da simples excisão da massa, preservando o testículo. Alguns teratomas imaturos contêm componentes tumorais do saco vitelino e a AFP pode estar anormalmente elevada no pré-operatório, devendo ser testada periodicamente e de forma contínua após a cirurgia para poder detetar a recorrência ou progressão do tumor o mais rapidamente possível. Foi referido na literatura que a taxa de recorrência pós-operatória de teratomas é de cerca de 10-21%, ocorrendo maioritariamente no prazo de 3 anos após a cirurgia [17,18]. Por conseguinte, o exame local e a análise da AFP sérica devem ser acompanhados durante, pelo menos, 3 anos. Cerca de metade dos casos recorrentes são malignos e, nestes casos, deve ser administrada quimioterapia adjuvante. (ii) Tumores malignos de células germinativas 1 Os tumores malignos de células germinativas do testículo ocorrem mais frequentemente antes dos 4 anos de idade. A biópsia transescrotal pode aumentar as probabilidades de metástases para os gânglios linfáticos inguinais. A orquiectomia radical + dissecção alta do cordão espermático através de uma incisão inguinal é a melhor opção de procedimento cirúrgico para os tumores malignos de células germinativas do testículo. A dissecção retroperitoneal dos gânglios linfáticos não melhora o resultado em crianças pequenas, enquanto a TC, a RM e os marcadores tumorais elevados são suficientes para o estadiamento clínico [20,21]. Estudos efectuados pelo CCG e pelo POG demonstraram que os TCG testiculares em estádio I pós-operatórios observados de perto resultaram numa sobrevivência livre de eventos aos 6 anos de 82% e que, após 4 ciclos de quimioterapia com um regime de PEB de dose padrão em casos de estádio II e de recidiva em estádio I, a taxa de sobrevivência aos 6 anos atingiu 100% [11,20,21], e as crianças com menos de 15 anos de idade nos estadios III e IV que foram submetidas a cirurgia seguida de 4 ciclos de quimioterapia com regimes de PEB em dose padrão ou alta tiveram uma taxa de sobrevivência aos 6 anos de 100%, e as taxas de sobrevivência sem eventos foram de 100% e 94%, respetivamente [12]. Grupos de colaboração na Europa obtiveram resultados largamente consistentes utilizando o regime de quimioterapia JEB [13]. O regime de tratamento recomendado para os tumores malignos das células germinativas do testículo é o seguinte: Estádio I: cirurgia radical (orquiectomia transinguinal + ressecção alta do cordão espermático sem dissecção retroperitoneal dos gânglios linfáticos), com revisão pós-operatória regular do estado local e monitorização seriada das alterações do marcador tumoral AFP. Estadio II-IV: cirurgia radical com 4-6 ciclos de quimioterapia de dose padrão com regime PEB (ou 6 ciclos de regime JEB) no pós-operatório. Devido à elevada taxa de sobrevivência dos TCGs testiculares, estão atualmente em curso vários estudos clínicos de quimioterapia de dose reduzida, a fim de reduzir a ototoxicidade e a nefrotoxicidade causadas pelos agentes quimioterapêuticos à base de platina. 2 Os TCG do ovário são raros em recém-nascidos, com uma incidência progressiva após os 8 ou 9 anos de idade, atingindo o seu pico aos 19 anos. Os regimes de tratamento de cirurgia e quimioterapia com PEB (JEB) em várias estatísticas de casos em massa produziram taxas de sobrevivência a longo prazo superiores a 90% [11,12,22]. O regime de tratamento recomendado para os TCG do ovário é o seguinte: estádio I-IV: ressecção cirúrgica do ovário afetado com preservação do útero e do ovário contralateral, 4-6 ciclos de quimioterapia em dose padrão com regime PEB (ou 6 ciclos com regime JEB) no pós-operatório, quimioterapia neoadjuvante para tumores irressecáveis após biópsia e cirurgia diferida após avaliação para remover o tumor intacto, preservando o maior número possível de órgãos e funções. A cirurgia laparoscópica não foi avaliada de forma sistemática e, atualmente, não é recomendada em crianças. 3 Os TCGs neonatais ocorrem predominantemente fora das gônadas, sendo que os tumores sacrococcígeos representam a maioria. Para os TCG extragonadais, a idade é um fator de prognóstico importante, sendo que quanto mais jovem for a idade, melhor é o prognóstico, e o risco de morte em crianças com mais de 12 anos é seis vezes superior ao das crianças com menos de 12 anos [9]. Para os TCGs extragonadais, a quimioterapia pré-operatória é mais importante do que para os tumores gonadais. Os TCG malignos da região sacrococcígea tendem a apresentar progressão e 1/3 desenvolvem metástases, pelo que a quimioterapia neoadjuvante pré-operatória pode melhorar significativamente a ressecção cirúrgica e as taxas de sobrevivência e reduzir as complicações graves ou a incapacidade devido à cirurgia. As estatísticas do POG e do CCG mostram que a taxa de sobrevivência global dos TCG extragonadais se situa entre 80-90%, com uma taxa de sobrevivência livre de eventos entre 75-85% [23]. Regimes de tratamento recomendados para os TCG extragonadais: Estadio I-II: cirurgia + 4-6 ciclos de quimioterapia com dose padrão do regime PEB (ou 6 ciclos do regime JEB) no pós-operatório. Estadio III-IV: biópsia + quimioterapia pré-operatória + cirurgia + 4-6 ciclos de quimioterapia com regime PEB de dose padrão no pós-operatório (ou 6 ciclos de regime JEB). A cirurgia para TCGs sacrococcígeos de qualquer estágio deve remover o cóccix. 4 Regime de quimioterapia: PEB: cisplatina 20mg/m2/d, d1-5; etoposido 100mg/m2/d, d1-5; bleomicina 15mg/m2/d, d1; um ciclo a cada 21 dias. JEB: carboplatina 600 mg/m2/d, d2; etoposido 100 mg/m2/d, d1-5; bleomicina 15 mg/m2/d, d3; um ciclo a cada 21-28 dias. O diagnóstico histológico de tumores irressecáveis deve ser obtido antes da administração de quimioterapia neoadjuvante pré-operatória, caso contrário, muitos casos não são diagnosticados devido à necrose tumoral em espécimes cirúrgicos pós-adiamento. (iii) Para o tratamento de TCG recorrentes, pode ser implementada uma cirurgia secundária e quimioterapia de resgate com o regime PEB; a quimioterapia pré-operatória ajuda a remover completamente o tumor; se a cirurgia de resgate ainda não conseguir remover completamente o tumor, pode ser considerada a radioterapia, com referência aos regimes de paclitaxel e gemcitabina, e também pode ser considerada a quimioterapia de alta dose apoiada por células estaminais autólogas em TCG adultos, mas até agora só foi relatada uma pequena amostra [24].