- Ceretinibe (também conhecido como ceritinibe), um inibidor ALK de segunda geração, não só reduz a resistência aos medicamentos e atravessa eficazmente a barreira hemato-encefálica, como também é eficaz contra múltiplos alvos de mutação do cancro do pulmão. Combinado, é superior ao crizotinib inibidor ALK de primeira geração em muitos aspectos.
- Ceretinib foi lançado na China em 2018 (nome comercial: Zangkat).
Ceritinibe é um inibidor de segunda geração do linfoma quinase mesenquimatoso (ALK). Como novo agente alvo, o Ceritinib permite um ataque preciso contra o cancro do pulmão metástático não pequeno (NSCLC) metastásico positivo ALK.
Comparado com o inibidor ALK de primeira geração (crizotinibe), não só supera o desafio de resistência da primeira geração de medicamentos, como também funciona melhor em pacientes com metástases cerebrais.
Aprovação de terapia de segunda linha, uma ‘substituição’ após falha do crizotinibe
Crizotinib tem sido o medicamento de primeira linha de escolha para pacientes com ALK-positivo NSCLC desde a introdução do primeiro inibidor ALK. No entanto, com o crizotinibe, alguns pacientes desenvolvem rapidamente resistência ao medicamento, reduzindo significativamente o efeito de tratamento esperado. Em resposta a esta falha, os inibidores ALK de segunda geração tornaram-se um tema quente no desenvolvimento de terapias orientadas para o NSCLC, e o ceritinibe surgiu.
Em 2014, foi concedida ao ceritinibe uma aprovação acelerada de comercialização pela US Food and Drug Administration (FDA) para o NSCLC metastático que tenha progredido após o tratamento com crizotinibe ou que seja intolerante ao crizotinibe.
O ensaio validou a eficácia e segurança do ceritinibe em doentes com NSCLC metastático ALK-positivo que tinham progredido ou eram intolerantes ao crizotinibe. Os resultados mostraram que os pacientes tratados com ceritinibe tiveram uma taxa de resposta objectiva de 44%, uma duração média de resposta de 7,1 meses e apenas 10% de descontinuação do medicamento devido a efeitos adversos.
Isso faz do ceritinibe um tratamento de segunda linha para pacientes ALK-positivos NSCLC como uma “alternativa” ao crizotinibe.
“Upgrade” de segunda linha para droga de primeira linha
Desde que o ceritinibe é tão eficaz no tratamento de segunda linha, poderia substituir o crizotinibe como um agente de primeira linha? Com base nesta hipótese, os investigadores conduziram um ensaio clínico (ASCEND-4), que acabou por confirmar esta suspeita.
Em 2017, foi aprovado pela FDA um pedido de indicação expandida para o ceritinibe, avançando-o com sucesso para o tratamento de primeira linha para pacientes com NSCLC metastático ALK-positivo.
Resultados do ensaio ASCEND-4 mostraram que o tratamento de primeira linha com ceritinibe (750 mg/dia só de ceritinibe) estava associado a um risco 45% mais baixo de progressão da doença (mediana de sobrevivência sem progressão de 16,6 meses, 8,1 meses, respectivamente) em comparação com o tratamento padrão de primeira linha (pemetrexado + cisplatina ou carboplatina, continuado com pemetrexado após 4 ciclos de tratamento).
É de notar que o ceritinib também mostrou uma boa eficácia no NSCLC ALK-positivo com metástases cerebrais no estudo, com uma taxa de eficácia de mais de 70%. Com base nestas descobertas, foi concedida ao ceritinibe uma designação terapêutica inovadora e uma aprovação prioritária para tratamento de primeira linha.
Situação actual e perspectivas futuras do ceretinibe
Tendo em conta os resultados deste estudo, a edição de 2018 das directrizes NCCN dos EUA recomenda o ceritinibe para o tratamento de pacientes com ALK-positivo NSCLC, incluindo a terapia intolerante ao crizotinib ou resistente de segunda linha, bem como regimes de primeira linha.
De facto, os alvos terapêuticos do ceritinibe não são apenas ALK, mas também incluem c-ros proto-oncogene 1 tirosina kinase (repressor do gene Silenciador 1, ROS1), entre outros.
A edição de 2018 das directrizes NCCN afirma que o ceritinib pode ser usado como tratamento de primeira linha para pacientes com ROS1-positivo NSCLC. Esta recomendação é baseada nos resultados de um estudo clínico de fase II em 2017. O estudo mostrou que o ceritinibe era 62% eficaz em pacientes com NSCLC ROS1 positivo, com uma duração média efectiva de tratamento de 21 meses.
Sumário: Desde o seu lançamento no estrangeiro, o ceritinib tem sido um agente alvo importante no tratamento do NSCLC ALK-positivo e é recomendado pelas directrizes NCCN para a terapia de segunda e primeira linha. Quando se trata da China, esperamos que beneficie mais pacientes chineses.