- Crizotinib, um inibidor ALK que visa o gene de fusão EML-4-ALK, é superior à quimioterapia padrão para o tratamento do cancro do pulmão avançado não pequeno1 com ALK-positivo (NSCLC), tanto como agente de primeira como de segunda linha, e pode ser mais benéfico em doentes com metástases cerebrais.
- Crizotinib, existem dois tipos principais de mutações de resistência: as que reaparecem no local da mutação inicial, e as que não ocorrem no próprio ALK mas têm outras mutações, mais comummente c-KIT amplificação, mutação EGFR ou fosforilação, mutação KRAS, etc.
Para compreender o crizotinibe, é importante começar por falar de rearranjos no gene ALK.
Recentemente, o papel dos rearranjos do linfoma quinase mesenquimatoso (ALK) na patogénese do NSCLC foi confirmado pela comunidade profissional. Os rearranjos do ALK ocorrem em aproximadamente 2%-5% dos pacientes com NSCLC, sendo os genes de fusão de proteína-4 (EML-4)-ALK os mais comuns.
O nascimento de uma proteína tumoral ‘esquisita’
Originalmente, os genes que codificam AL K e EML-4 viveram pacificamente no nosso cromossoma 2, mas em alguns pacientes NSCLC, o gene que codifica ALK partiu-se em dois, um “virando-se” e inserindo-se no gene EML-4, enquanto o outro permaneceu no seu lugar. O gene EML-4, vendo o seu lugar ocupado, também inverte a direcção e preenche a parte vaga do gene ALK.
Este rearranjo resultou na formação de um gene de fusão EML-4-ALK no cromossoma 2, resultando numa proteína que não é nem ALK nem EML-4, mas sim “EML-4-ALK”. A presença desta “estranheza” permite que as células proliferem excessivamente e não morram facilmente, provocando tumores.
É de notar que os pacientes com fusões ALK positivas têm certas características, tais como não fumadores, idade mais jovem, e um tipo de adenocarcinoma de tecido. Além disso, em contraste com outras mutações mais comummente encontradas no NSCLC (por exemplo, mutações EGFR ou KRAS), a fusão ALK é independente, e a sua presença significa que estes pacientes têm uma fraca resposta à EGFR-TKI (inibidores do factor de crescimento epidérmico receptor-tirosina quinase, a classe predominante de agentes terapêuticos alvo disponíveis actualmente, tais como o gefitinib e o erlotinib), fraca eficácia da quimioterapia à base de platina e curta sobrevivência global.
Inibir ALK anormal, o crizotinibe nasceu
Drogas que visam o EML-4-ALK são chamadas inibidores ALK, e o crizotinib é um exemplo típico.
Crizotinibe foi usado pela primeira vez em humanos em 2006. Os investigadores elaboraram a melhor dose oral para a mesma, que acabou por ser fixada em 250mg duas vezes por dia durante 28 dias. Vale a pena notar que a taxa de resposta objectiva (ORR) ao crizotinib foi de 53% nos 19 pacientes ALK-positivos do NSCLC que participaram no estudo, o que é um resultado muito bom.
No ensaio clínico de 2008, os investigadores aumentaram o número de pacientes e o ORR atingiu 57%, com 33% dos pacientes com doença estável. Em termos de efeitos adversos, a maioria dos doentes experimentou reacções gastrointestinais, 41% experimentou leves perturbações visuais e 6% experimentou leves elevações de transaminase, mas estas eram toleráveis ou podiam ser melhoradas com o medicamento.
No PERFIL 1014, publicado em 2014, os investigadores compararam-no com a quimioterapia padrão de primeira linha (pemetrexed + cisplatina ou carboplatina). Os resultados mostraram que o crizotinibe era superior como tratamento de primeira linha numa população asiática; o controlo das metástases cerebrais era significativamente melhor do que a quimioterapia, e os pacientes apresentavam um risco 55% menor de progressão da doença intracraniana do que com a quimioterapia.
Em resumo, o crizotinibe é melhor do que a quimioterapia padrão para o NSCLC avançado ALK-positivo, tanto como agente de primeira como de segunda linha, e os pacientes com metástases cerebrais podem beneficiar ainda mais.
Crizotinib foi lançado na China em 2013. A actualização de 2018 das directrizes sobre o cancro do pulmão CSCO recomenda o crizotinib como tratamento de primeira linha para pacientes com NSCLC avançado com positividade do gene de fusão ROS-1.
O problema enfrentado pelo crizotinib: resistência às drogas
No entanto, ninguém é perfeito, e nenhuma droga é perfeita. Embora o crizotinibe tenha conseguido chegar até ao fim, não há como escapar ao problema da resistência após 10-12 meses de tratamento.
Por mecanismo, existem dois cenários principais para mutações de resistência (ver Quadro 2), um é a reemergência de mutações no local da mutação inicial, incluindo mutações secundárias na região da cinase ALK (31% dos casos, resultando na ligação deficiente do crizotinibe) e/ou a replicação amplificada do gene ALK. A segunda é a ausência de mutações no próprio ALK, mas a presença de outras mutações genéticas, mais comummente c-KIT amplificação, mutação EGFR ou fosforilação, mutação KRAS, etc.
Tabela 2 Mecanismos de resistência ao crizotinibe