A miastenia gravis é uma doença auto-imune com transmissão neuromuscular prejudicada que preenche todos os critérios para uma doença auto-imune: (1) um anticorpo está presente em quase todos os doentes com a doença; (2) o antigénio contra o qual o anticorpo é dirigido desempenha um papel importante na patogénese da doença; (3) a imunização passiva de animais experimentais com o anticorpo pode replicar a doença; (4) a imunização activa de animais com o antigénio também pode induzir a doença; e (5) O tratamento para reduzir o nível de anticorpos pode aliviar os sintomas da doença. Existem muitos métodos diagnósticos e terapêuticos para a myasthenia gravis, mas o seu tratamento ainda não é tão eficaz como poderia ser. Este documento analisa o estado actual dos métodos diagnósticos e terapêuticos para a myasthenia gravis. Du Xiubo, Departamento de Pediatria, O Primeiro Hospital Filiado do Colégio Henan de Medicina Tradicional Chinesa
1 Métodos de diagnóstico da miastenia gravis
A miastenia gravis não é incomum e é frequentemente propensa a subdiagnóstico e a subdiagnóstico. Os métodos de diagnóstico são: (1) Clinicamente, fraqueza muscular aleatória que se agrava após a actividade e diminui após o repouso, com peso matinal e leveza nocturna. (2) Farmacologicamente, um teste inibidor de colinesterase positivo, normalmente utilizado no estrangeiro como teste vincristalino, e na China como metossulfato de neostigmina. O teste vincristalino é puramente empírico e não será útil em casos suspeitos. O teste de metofosulfato de neostigmina é mais demorado, mas pode ser observado com mais cuidado e pode ser repetido. (3) Neurofisiologicamente, existem dois métodos de exame, um é a estimulação eléctrica repetitiva de baixa frequência dos nervos periféricos com amplitude decrescente e o outro é o alargamento do tremor num único electromiograma de fibra. O exame electrofisiológico utiliza a estimulação eléctrica repetitiva dos nervos periféricos para detectar disfunções da junção neuromuscular do paciente, e este exame é relativamente sensível e fiável. O estímulo repetitivo dos nervos periféricos detecta cerca de 90% de miastenia gravis generalizada e 30% a 60% de miastenia gravis oculomotora. O teste electrofisiológico mais sensível é o EMG de fibra única, que pode detectar anomalias do EMG em 95-99% dos doentes com miastenia gravis, e quando o EMG testado é normal, a miastenia gravis pode quase sempre ser excluída. Embora sensível, este método não é o método preferido, uma vez que requer a competência do examinador e a cooperação da pessoa a ser examinada. (4) Imunologicamente, anticorpos receptores de acetilcolina de soro elevado ajudam no diagnóstico. Os anticorpos receptores de acetilcolina sérica negativa também não excluem a miastenia gravis, uma vez que os anticorpos receptores de acetilcolina sérica só podem ser detectados em 80%-90% da miastenia gravis generalizada e 30%-50% da miastenia oculomotora gravis. Em alguns doentes com miastenia gravis que não têm anticorpos receptores séricos detectáveis de acetilcolina, pode ser detectada a presença de anticorpos séricos anti-músculo tirosina quinase, como é o caso em cerca de 30%-40% da miastenia gravis generalizada e muito poucos da miastenia gravis ocular com anticorpos receptores séricos negativos de acetilcolina. Nem o soro aIlti-AChRAbs nem o soro anti-MuSK Abs são detectáveis em cerca de 5% dos doentes. (5) Imunopatologicamente, o diagnóstico é confirmado por dobras de membrana pós-sinápticas reduzidas e achatadas na junção neuromuscular, com menos receptores de acetilcolina funcionais. Para hospitais não docentes que geralmente não possuem equipamento neurofisiológico, o diagnóstico pode ser feito apenas com base nos dois primeiros itens. Para hospitais-escola, etc., os três últimos testes são úteis para fins de investigação.
2 Tratamento da miastenia gravis
2.1 Inibidores da colinesterase
Os inibidores da colinesterase são medicamentos eficazes para o tratamento sintomático da miastenia gravis e melhoram transitoriamente a transmissão da junção neuromuscular, mas não alteram fundamentalmente o processo imunopatológico da miastenia gravis. Estes medicamentos melhoram os sintomas de quase todos os pacientes com miastenia gravis, mas a melhoria dos sintomas não tende a durar muito, pelo que a maioria dos pacientes necessitará de outros tratamentos. O uso a longo prazo de inibidores de colinesterase pode exacerbar alterações patológicas na junção neuromuscular, como evidenciado pela redução da sensibilidade a estes medicamentos, aumento da procura, e efeitos secundários mais pronunciados. Os inibidores orais de colinesterase são normalmente utilizados no tratamento da miastenia gravis, e os inibidores injectáveis de colinesterase são normalmente utilizados em testes de diagnóstico da miastenia gravis e na ressuscitação da crise da miastenia gravis.
2.2 Terapia com corticosteróides adrenais
Embora haja uma falta de estudos populares de controlo de casos de corticosteróides no tratamento da miastenia gravis, os corticosteróides são os agentes imunossupressores mais frequentemente utilizados e eficazes. Os níveis de anticorpos receptores de acetilcolina no soro diminuem durante os primeiros meses de tratamento e a maioria dos doentes conseguem melhorias clínicas, mas também causam inibição da diferenciação e proliferação linfocitárias, redistribuição de linfócitos nos tecidos, alteração da expressão de citocinas, inibição da função dos macrófagos e da apresentação e expressão de antigénios, e redução da imunidade nos doentes, todas as armadilhas comuns da terapia hormonal. Podem ser administrados em doses altas durante vários meses ou em doses baixas durante vários anos. Os métodos comuns de administração incluem “choque de alta dose, terapia de manutenção cónica” e “choque de média dose, terapia de manutenção de baixa dose”.
2.3 Terapia imunossupressora química
Actualmente, os imunossupressores químicos normalmente utilizados incluem a ciclofosfamida, azatioprina, ciclosporina A e FK506. Estes medicamentos são indicados para pacientes com miastenia grave gravis com tuberculose, doença ulcerosa ou diabetes; pacientes com sintomas recorrentes após timectomia e troca de plasma; e pacientes com efeito decrescente do uso de hormonas a longo prazo e dependência hormonal. A ciclofosfamida destrói o ADN intracelular, inibe a síntese do RNA, e tem um efeito na imunidade humoral e celular ao inibir a secreção e proliferação de células imunologicamente activas, especialmente linfócitos B. A ciclofosfamida oral ou intravenosa tem sido utilizada eficazmente no tratamento da miastenia gravis, com a maioria dos doentes a sofrer o desaparecimento dos sintomas após a la de tratamento. Este atraso na eficácia e os seus efeitos secundários inerentes (reacções gastrointestinais, alopecia, lesões hepáticas, cistite hemorrágica, leucopenia e trombocitopenia) têm limitado a sua utilização. A azatioprina é um composto purínico que reduz a síntese de nucleótidos e inibe a proliferação de células T e B. Tem sido utilizado sozinho no tratamento da miastenia gravis desde 1970 e um estudo piloto aleatório e duplo-cego demonstrou a sua eficácia. A ciclosporina-A é um potente agente imunossupressor que pode inibir as células CD4+ T helper e as células tóxicas ao inibir a libertação de IL-2 ou ao inibir o receptor de IL-2. A sua eficácia no tratamento da myasthenia gravis foi inicialmente encontrada por um pequeno ensaio aleatório, controlado por placebo, que foi posteriormente refutado por um grande grupo de ensaios semelhantes. No entanto, um grande número de estudos retrospectivos apoiam um efeito hormonal, e o FK506 tem um forte efeito anti-proliferativo nas células T activadas porque interfere com a produção de IL-2, que é necessária para a conversão de células da fase de repouso G0 para G1. Mais estudos retrospectivos concluíram que tem um efeito terapêutico sobre a miastenia gravis com poucos efeitos secundários, com apenas alguns doentes a sofrer de tensão arterial elevada, lípidos e hemorragia gastrointestinal.
2.4 Timectomia
As lesões da glândula timo desempenham um papel importante no desenvolvimento da miastenia gravis, e cerca de 70% a 80% dos doentes com miastenia gravis têm lesões da glândula timo. A utilização da timectomia no tratamento da miastenia gravis tem sido controversa e muitos estudos retrospectivos chegaram a diferentes conclusões, mas nestes estudos foram utilizadas diferentes abordagens cirúrgicas, diferentes critérios para determinar a eficácia do tratamento e diferentes métodos estatísticos. Actualmente, a maioria dos autores concorda que a timectomia proporciona melhores resultados a longo prazo aos pacientes e que a timectomia é uma das ferramentas mais importantes no tratamento da miastenia gravis. As indicações para a timectomia devem ser bem escolhidas e deve ser dada atenção à gestão perioperatória, a fim de reduzir a taxa de complicações pós-operatórias e melhorar o resultado do procedimento.
2.5 Terapia de troca plasmática e terapia de infusão de gamaglobulina intravenosa
A troca plasmática e a imunoglobulina intravenosa são frequentemente utilizadas na gestão de emergência da miastenia grave gravis. A troca de plasma desloca o plasma contendo substâncias causadoras de doenças no corpo do paciente, resultando numa rápida redução das concentrações de anticorpos plasmáticos e, consequentemente, num alívio eficaz e rápido dos sintomas, exigindo a substituição de 1-1,5 vezes o volume de plasma do paciente por componentes salinos, albumina e proteínas plasmáticas para reduzir os níveis de anticorpos plasmáticos do paciente. A gamaglobulina é frequentemente administrada por via intravenosa em doses elevadas para tratar a miastenia gravis. Os mecanismos da gamaglobulina são complexos e incluem inibição de citocinas, competição por auto-anticorpos, inibição do complemento, prevenção da ligação do receptor Fc e do receptor Ig a macrófagos e células B, respectivamente, e prevenção do reconhecimento de antigénios por células T sensibilizadas. Há alguns doentes com miastenia gravis que não são aliviados apenas pelas hormonas ou em combinação
ou os medicamentos imunossupressores acima mencionados não aliviam os sintomas, ou alguns pacientes não podem tolerar os efeitos secundários destes medicamentos, para os quais a ciclofosfamida combinada com o transplante de medula óssea pode ser eficaz. Para além dos tratamentos acima mencionados, a miastenia gravis é também tratada com terapia imunomoduladora e medicina herbal chinesa.
Faltam estudos bem concebidos com boa validade estatística para avaliar tratamentos para a miastenia gravis, e ainda não existe um tratamento específico para a auto-imunidade da miastenia gravis. Contudo, foram recentemente exploradas várias abordagens específicas utilizando mecanismos imunossorventes para remover anticorpos patogénicos do corpo, fornecendo abordagens adicionais para o tratamento preciso da miastenia gravis. Com a compreensão das doenças auto-imunes e da miastenia gravis, acredita-se que novos métodos para bloquear ou eliminar a resposta auto-imune estarão disponíveis num futuro próximo.