I. Diagnóstico da leucemia promielocítica aguda
I Objectivo: Estabelecer procedimentos operacionais padrão para o diagnóstico e tratamento geral da leucemia promielocítica aguda, a fim de assegurar a correcção e normalização dos cuidados prestados aos doentes.
II Âmbito: Aplicável ao diagnóstico e tratamento de doentes com leucemia promielocítica aguda.
III Base diagnóstica.
De acordo com a Classificação de Tumores da Organização Mundial de Saúde. Patologia e Genética de Tumores de Tecidos Hematopoiéticos e Linfóides.(2008), Critérios de Diagnóstico e Eficácia para Distúrbios Sanguíneos ( 3ª edição, Science Press)
IV Protocolos de diagnóstico
1. fazer um historial médico
O historial deve incluir os sintomas do doente (anemia, hemorragia, infecção e infiltração extramedular)
A história deve incluir o momento do início, gravidade e tratamento, com particular atenção aos sintomas hemorrágicos.
A história pessoal deve incluir qualquer história de tumores e uma história familiar de tumores; pedir uma história de outras doenças significativas dos órgãos.
O exame físico deve incluir: anemia, sinais relacionados com hemorragias, aumento dos gânglios linfáticos do fígado e do baço, presença de lesões infecciosas, etc.
2. exame de admissão
2.1 Na consulta inicial
2.1.1 Rotina: sangue de rotina, urina de rotina, fezes de rotina + sangue oculto, grupo sanguíneo
2.1.2 Medula óssea
2.1.2.1 Classificação da medula óssea (deve incluir uma descrição específica das três linhas de hematopoiese patológica)
2.1.2.2 Patologia de biopsia de medula óssea (parafina embutida, com coloração imuno-histoquímica para patologia de medula óssea;
NPM1), suspender a biopsia da medula óssea se houver uma tendência clínica de hemorragia significativa/ anormalidades significativas nos testes de coagulação.
2.1.2.3 Histoquímica completa
2.1.2.4 N-ALP, PAS, coloração em ferro, rotulagem de enzimas de megacariócitos
2.1.2.5 Criotipagem cromossómica (incluindo a fluorescência PML/RARα in situ de imunohibridação)
2.1.2.6 Imunofenotipagem por citometria de fluxo
2.1.2.7 Biologia Molecular
Artigos obrigatórios.
PML/RARα (quantitativo), mutação FLT3/ITD, mutação FLT3/TKD
Obrigatório mas ainda não realizado na nossa instituição.
RARα – rastreio do gene de fusão associado
Opcional mas ainda não disponível: RARα-associated fusion gene screening
Mutação NPM1, mutação c-Kit, mutação CEBPa
Opcional mas ainda não disponível na nossa instituição: mutação IDH1, mutação WT1, mutação CEBPa
Mutações IDH1, mutações WT1, MLL-PTD, BAALC, EGR, níveis de expressão MN1, MLL, EVI1 e outras anomalias genéticas relacionadas, rastreio de Micro-RNA
2.1.2.8 Morfologia electrónica microscópica e imuno-histoquímica (MPO, PPO)
2.1.2.9 Proteína P170 (imunofenotipagem de resistência a drogas)
2.1.2.10 MDR1 (gene de resistência a múltiplas drogas)
2.1.3 Bioquímica
2.1.3.1 Função hepática e renal, glicose em jejum
2.1.3.2 Anticorpo Hepatite B e C, anticorpo da hepatite A
2.1.3.3 Electrólito seis
2.1.3.4 Lactato desidrogenase e isoenzimas
2.1.3.5 Perfil enzimático cardíaco
2.1.4 Imunologia
2.1.4.1 Quantificação da imunoglobulina
2.1.4.2 Subgrupos linfócitos
2.1.5 Octeto de coagulação
2.1.6 Outro ECG, radiografia de tórax/tomografia pulmonar, ecografia abdominal, tomografia craniana (suspeita de hemorragia intracraniana, leucemia do sistema nervoso central)
2.1.7 Exame do fundo, cavidade oral, ouvido, nariz e garganta
2.1.8 Cultura bacteriana, micobacteriana + sensibilidade aos medicamentos
2.1.8.1 Culturas de rotina nasal, oral, faríngea, cutânea, perineal, perianal e de expectoração e cultura de secreções de locais infectados na admissão
2.1.8.2 Enviar cultura de secreções de locais suspeitos por razões não infecciosas se a temperatura for superior a 38,5°C durante mais de 2 dias no hospital.
2.1.9 Exame do líquido cerebrospinal
Incluindo pressão, rotina, bioquímica, β2 microglobulina, citometria de fluxo microdetecção de doenças residuais (o teste do líquido cefalorraquidiano não é considerado por enquanto até que a remissão completa seja alcançada)
2.2 Fase de indução: Classificação da medula óssea, transcrições PML-RAR serão revistas nos dias 28-42 da terapia de indução.
O paciente entrará em tratamento pós-remissão se em completa remissão hematológica.
2.3 Período de tratamento pós-remissão
2.3.1 A morfologia da medula óssea e a quantificação do gene de fusão serão realizadas antes de cada sessão de quimioterapia de consolidação, seguida de quantificação regular do gene de FISH e de fusão a seguir.
2.3.2 Se houver anomalias cariotípicas no momento do diagnóstico inicial e outros marcadores biológicos moleculares (por exemplo, anomalias FLT3), voltar ao normal.
2.3.3 A quantificação da imunoglobulina é repetida após a remissão, aos 3, 6, 12, 18, 24 e 36 meses.
2.3.4 Subgrupos linfocitários revistos após a remissão, 3, 6, 12, 18, 24, 36 meses
2.4 Após recaída
2.4.1 Classificação da medula óssea.
2.4.2 Cariótipo cromossómico.
2.4.3 Imunofenotipagem por citometria de fluxo.
2.4.4 Testes de biologia molecular ver programa inicial de rastreio.
2.4.5 Gene de resistência às drogas múltiplas (MDR1), fenótipo de resistência às drogas múltiplas (P170), sensibilidade às drogas combinadas com leucemia.
2.4.6 Subgrupos linfócitos do sangue periférico.
2.4.7 Quantificação da imunoglobulina.
II. escolha do regime de tratamento para pacientes tolerantes a antraciclinas ou hipertrigonelinas (pacientes com menos de 60 anos de idade)
(medicamentos citotóxicos tais como hidroxiureia e citarabina podem ser adicionados em quantidades apropriadas de acordo com alterações na contagem de leucócitos durante o tratamento; para leucemias acima de 30’109/L durante a terapia de indução, a citarabina 100 mg/dia pode ser adicionada)
(i) Os pacientes com WBC <10'109/L são aleatorizados em grupos 1, 2 e 3.
1. grupo de tratamento ATRA + HHT (grupo de estudo)
Terapia de indução
ATRA 30mg/M2/dia, por via oral durante 4-6 semanas
HHT 2,5mg/M2/dia (começando no dia 3-5 do tratamento ATRA) por IV gota-a-gota durante 7 dias
Terapia de consolidação: (ATRA 30mg/M2/dia durante 1-2 semanas com cada curso de quimioterapia)
I HA regime
HHT 2,5mg/M2/dia por via intravenosa nos dias 1-6
Ara-C 100mg/M2/dia IV gotejamento contínuo, dias 1-6
II Regime HA
HHT 2,5mg/M2/dia por via intravenosa, dias 1-6
Ara-C 100mg/M2/dia IV gotejamento contínuo, dias 1-6
III Regime HA
HHT 2,5mg/M2/dia por via intravenosa, dias 1-6
Ara-C 100mg/M2/dia IV gotejamento contínuo, dias 1-6
2. grupo de terapia de indução ATRA+DNR (grupo de controlo).
Terapia de indução
ATRA 30mg/ M2/dia por via oral durante 4-6 semanas
DNR 45mg/M2/dia (a partir do dia 3-5 do tratamento ATRA), intravenoso durante 3 dias (ou quantidade total dividida em 4-5 dias); ou desoxorubicina (IDA) 8mg/M2/dia (a partir do dia 3-5 do tratamento ATRA), intravenoso durante 3 dias (ou quantidade total dividida em 4-5 dias) (DNR pode ser substituído por IDA em todos os regimes seguintes) pode ser substituído pelo IDA)
Terapia de consolidação: (ATRA 30mg/m2/dia durante 1-2 semanas com cada curso de quimioterapia)
I regime de DA
DNR 45mg/M2/dia, gotejamento intravenoso, dias 1-3
Ara-C 100mg/M2/dia IV gotejamento contínuo, dias 1-6
II Regime DA
DNR 45mg/M2/dia gotejamento intravenoso, dias 1-3
Ara-C 100mg/M2/dia IV gotejamento contínuo, dias 1-6
III regime de MA
Mitoxantrone (Mito) 6-8mg/M2/dia gotejamento intravenoso, dias 1-3
Ara-C 100mg/M2/dia IV gotejamento contínuo, dias 1-6
3. grupo de terapia de indução ATRA+DNR+HHT (grupo de estudo)
Terapia de indução
ATRA 30mg/M2/dia por via oral durante 4-6 semanas
DNR 45mg/ M2/dia (começar no dia 3-5 do tratamento ATRA), gotejamento intravenoso durante 3 dias (ou dividir a quantidade total em 4-5 dias)
HHT 2,5mg/ M2/dia (a partir do dia 3-5 do tratamento ATRA), IV durante 7 dias
Terapia de consolidação
I regime do DMS
HHT 2,5mg/M2/dia por via intravenosa nos dias 1-6
DNR 45mg/M2/dia por via intravenosa nos dias 1-3
Ara-C 100mg/M2/dia IV gotejamento contínuo, dias 1-6
II Regime HA
HHT 2,5mg/M2/dia por via intravenosa, dias 1-6
Ara-C 100mg/M2/dia IV gotejamento contínuo, dias 1-6
III regime DA
DNR 45mg/M2/dia gotejamento intravenoso, dias 1-3
Ara-C 100mg/M2/dia IV gotejamento contínuo, dias 1-6
(ii) Os pacientes com WBC³10’109/L estão no grupo 4.
4. ATRA+AS2O3+DNR (ou IDA) indução do grupo de remissão
Terapia de indução
ATRA 30mg/ M2/dia por via oral durante 4-6 semanas
AS2O3 0,15mg/Kg/dia (ou 10mg/dia) por via intravenosa durante 4 semanas
DNR 45mg/M2/dia (a partir do dia 3-5 após AS2O3), IV durante 3 dias (ou total dividido em 4-5 dias); ou desoxorubicina (IDA) 8mg/M2/dia (a partir do dia 3-5 após ATRA), IV durante 3 dias (ou total dividido em 4-5 dias) (DNR pode ser IDA em qualquer um dos seguintes regimes pode ser substituído pelo IDA)
Terapia de consolidação: (cada curso de quimioterapia é seguido por 1-2 semanas de ATRA a 25mg/M2/d)
I regime de DA
DNR 45mg/M2/dia, gotejamento intravenoso, dias 1-3
Ara-C 1.0g/M2/12H IV gotejamento contínuo, dias 1-3
II Regime DA
DNR 45mg/M2/dia gotejamento intravenoso, dias 1-3
Ara-C 1.0g/M2/12H, IV gotejamento contínuo, dias 1-3
III regime de MA
Mitoxantrone (Mito) 8mg/M2/dia gotejamento intravenoso, dias 1-3
Ara-C 100mg/M2/dia IV gotejamento contínuo, dias 1-6
(iii) Terapia de manutenção: consistente em todos os quatro grupos.
(1) ATRA 25mg/M2/d, por via oral, 2 semanas/mês, mono-mensal
(2) 6-MP 70 mg/M2/d (100 mg/d) oralmente durante 1 semana/mês com um intervalo de 2 semanas
MTX 20 mg/m2 oralmente no dia 8 com um intervalo de 2 semanas
(3) Cada 5 meses, dar um ciclo de White Blood (Fuxing Huang Dai Tablets): 6 mesas/tempo, 3 vezes/dia durante 1 mês. Ou AS2O3 0,15mg/Kg/dia (ou 10mg/dia), por via intravenosa durante 2 semanas. Fazer um intervalo de duas semanas e repetir (1) e (2) depois de verificar a função hepática até se conseguir uma remissão completa e depois terminar durante dois anos.
III. doentes intolerantes às antraciclinas, hipertrigonelinas e doentes idosos (idade >60 anos)
(medicamentos citotóxicos tais como hidroxiureia e citarabina podem ser adicionados em quantidades apropriadas de acordo com alterações na contagem de leucócitos durante o tratamento; para leucemias acima de 30’109/L durante a terapia de indução, podem ser adicionados 100mg/dia de citarabina. Alguns pacientes podem optar por combinar mitoxantrona para terapia de indução numa dose de 6-8mg/M-2/dia × 3 dias, dependendo da função cardíaca)
1. terapia de indução: ATRA+ AS2O3
ATRA 25-45mg/M-2/dia × 28-40 dias
AS2O3 10mg/dia × 28-35 dias
2. terapia de consolidação pós-remissão: ATRA+ AS2O3
ATRA 25-45mg/ M-2/dia × 14 dias/mês, total 7 cursos de tratamento
AS2O3 10mg/d x 28 dias/2 meses, 4 cursos de tratamento, ATRA para ser utilizado em simultâneo
3. tratamento de manutenção até 2 anos após a remissão
(1) ATRA 25mg/M-2/dia por via oral durante 2 semanas/mês com 2 semanas de folga
(2) 6-MP 70 mg/ M-2/dia (100 mg/dia) oralmente durante 1 semana, 2 semanas fora de MTX 20 mg/ M-2 oralmente no dia 8, 2 semanas fora
IV. Pacientes com LPA recaída.
1 , terapia de indução.
ATRA+ AS2O3 re-indução: ATRA 25-45 mg/M-2/dia x 28-40 dias, AS2O3 10 mg/dia x 28-35 dias.
2. tratamento de remissão de medula óssea após o tratamento.
(1) O transplante de células estaminais autólogas é viável para a transferência de genes de fusão
(2) Para aqueles com gene de fusão negativo mas não elegíveis para transplante, AT0 10mg/d x 28 dias para 6 cursos de consolidação
(3) Transplante alogénico de células estaminais para dadores irmãos/ não relacionados/haplóides compatíveis com HLA com gene de fusão positivo
④ Para o gene de fusão positivo mas não elegível para transplante.
A: Ensaios clínicos
B: anticorpo monoclonal GO em combinação com quimioterapia
C: Quimioterapia de combinação
3 . Falha da terapia de re-indução (medula óssea não em remissão)
① Ensaio clínico
② GO anticorpo monoclonal em combinação com quimioterapia
③ Quimioterapia combinada
④ Transplante alogénico de células estaminais hematopoiéticas
V. Prevenção e tratamento da leucemia do sistema nervoso central (LNS).
A profilaxia CNSL (isto é, injecções intratecais) deve ser iniciada uma vez alcançada a remissão completa, para um total de
4-6 injecções, a serem completadas durante a terapia de consolidação.
O regime de injecções intratecais é o seguinte
Metotrexato (MTX) 10mg,
Ara-C 50mg.
Dexametasona (DXM) 10mg.
Acompanhamento do tratamento após terapia de indução e consolidação: Os doentes com APL devem ser acompanhados durante 3-5 anos após a conclusão do tratamento.
(i) Contagens mensais de sangue periférico até 3 anos e de 3 em 3-6 meses até 5 anos.
(ii) Morfologia das células da medula óssea de 3 em 3 meses até 3 anos, depois de 6 em 6 meses até 5 anos.
(iii) Teste quantitativo do gene de fusão de 3 em 3 meses até 3 anos, depois de 6 em 6 meses até 5 anos; se o gene de fusão for negativo, continuar o tratamento de manutenção até 2 anos após a remissão; se o gene de fusão for positivo, rever em 4 semanas, continuar o tratamento de manutenção se for negativo, tratar como recaída se for positivo.
④If fusion gene negativo, paciente com hematócrito não provocado deve ser testado novamente para medula óssea e cariótipo para excluir síndrome mielodisplásica secundária e AML.
VII. preparação pré-quimioterapia.
1. preparação pré-quimioterapia para doentes febris.
Recomenda-se a cultura microbiana e antibióticos patogénicos imediatos para doentes febris. Os doentes com infecções de órgãos definidos devem ser seleccionados com antibióticos apropriados de acordo com o local da infecção e os resultados da cultura microbiana patogénica, enquanto a escolha dos agentes terapêuticos deve ser formulada com base na condição do doente e nas características dos medicamentos antibacterianos. Para mais informações, ver os princípios de utilização de antibióticos para doentes de hematologia.
2. transfusão de sangue componente.
Se Hb80g/L, PLT20×109/L ou houver hemorragia activa, transfusão de glóbulos vermelhos concentrados e plaquetas únicas respectivamente. Se houver uma tendência de coagulação intravascular disseminada (DIC) ou anomalias óbvias no índice do teste de coagulação, então as plaquetas únicas devem ser transfundidas em PLT50×109/L e a suplementação do factor de coagulação deve ser melhorada. A indicação para transfusão pode ser relaxada na presença de insuficiência cardíaca.
3. uso de heparina e antifibrinolíticos.
Pequenas doses de heparina e antifibrinolíticos podem ser utilizadas com referência aos resultados dos testes de coagulação e sintomas clínicos de hemorragia.
4. o paciente e a família assinam os seguintes formulários de consentimento.
Notificação de doença grave ou crítica, consentimento informado para quimioterapia, consentimento informado para transfusão de sangue, consentimento para punção óssea, consentimento para punção lombar, consentimento para canulação intravenosa (quando disponível)
VIII. tratamento durante e após a quimioterapia.
1. controlo de infecções: ver o uso de antibióticos em hematologia
2. controlo correspondente dos danos da função dos órgãos: antieméticos, hepatoprotectores, hidratação, alcalinização, prevenção e controlo da nefropatia do ácido úrico (alopurinol), supressores ácidos, etc.
3.Component transfusão: Hb80g/L, PLT20×109/L ou se houver hemorragia activa, transfusão de glóbulos vermelhos concentrados e plaquetas respectivamente. Se houver uma tendência de Coagulação Intravascular Disseminada (DIC) ou uma anomalia óbvia do índice de coagulação, então a PLT50×109/L deve ser transfundida com plaquetas e reforçar a suplementação do factor de coagulação. A indicação para transfusão pode ser relaxada para os que sofrem de insuficiência cardíaca.
4. factores de crescimento hematopoiético: Se a contagem absoluta de neutrófilos (ANC) for inferior a 0,5×109/L após quimioterapia, pode ser usado o factor estimulante de colónia de granulócitos (G-CSF) 5μg- Kg-1 – d-1.
5) Prevenção e controlo da síndrome da diferenciação: Os doentes com síndrome da diferenciação na terapia de indução devem ser prontamente tratados com glucocorticóides adequados.