1. definição e classificação de febre de origem desconhecida (FUO) é um conceito clínico introduzido por estudiosos estrangeiros em 1961. É definido como uma febre que dura mais de 3 semanas, com uma temperatura superior a 38,3°C em várias ocasiões, que permanece não diagnosticada após pelo menos 1 semana de exame intensivo. Esta definição estrita exclui a febre comum e a febre auto-limitada. Alguns estudiosos sugeriram que a definição de febre de origem indeterminada deveria ser mais abrangente para incluir doenças que mudaram com os avanços médicos, tais como a infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (VIH) e o aumento da neutropenia; outros argumentaram que mudar a definição seria prejudicial para o diagnóstico e tratamento da FUO. Subsequentemente, a FUO foi classificada em quatro categorias baseadas em etiologia suspeita: clássica (incluindo casos que satisfazem critérios anteriores para FUO, com ênfase na avaliação dinâmica destes pacientes anteriormente saudáveis), medicamente derivadas, imunodeficientes, e associadas ao VIH. As características de cada tipo de FUO são diferentes, assim como o diagnóstico diferencial e os procedimentos de diagnóstico. Na China, no Simpósio Nacional sobre Doenças Febril de 1998, a FUO foi definida como uma pessoa com febre que dura mais de 2-3 semanas e uma temperatura corporal ≥ 38,5 °C, que não pode ser claramente diagnosticada após uma história detalhada, exame físico e testes laboratoriais de rotina. Alguns autores também sugeriram que aqueles com uma temperatura > 37,5 °C e uma febre que dure mais de 2 semanas devem ser categorizados como FUO. Actualmente, a maioria dos estudiosos prefere a definição clássica estrangeira de FUO, uma vez que esta é mais aplicável na prática clínica. 2. diagnóstico de febre de origem desconhecida Uma vez estabelecido o diagnóstico de FUO, a causa deve ser activamente procurada. A FUO pode ser dividida em 4 categorias, de acordo com a sua etiologia. Contudo, o diagnóstico da FUO sempre foi um problema clínico difícil porque as manifestações clínicas da FUO não são frequentemente características e os testes laboratoriais de rotina podem ser não específicos. Uma história completa e abrangente e um exame físico cuidadoso são particularmente importantes no diagnóstico. (1) História médica A história médica deve ser abrangente, com perguntas detalhadas sobre o tipo e grau de febre e sintomas acompanhantes, tais como tosse, expectoração, arrepios, calafrios, náuseas, vómitos, dores abdominais, dores articulares e musculares, e erupções cutâneas. Além disso, perguntar sobre condições gerais tais como dieta, movimentos intestinais e alterações de peso, diagnóstico e tratamento anteriores e a sua eficácia, e qualquer história anterior de tuberculose e tumores. A história pessoal deve incluir uma história de propriedade de animais de estimação, residência numa área infectada, e uma história familiar de doença febril hereditária. O historial deve ser tomado para fornecer potenciais pistas de diagnóstico (PDCs). Muitos casos de diagnóstico incorrecto são o resultado da falta de um exame histórico detalhado e de um exame sistemático. (2) O exame físico deve enfatizar um exame cuidadoso e minucioso de todas as partes do corpo em busca de sinais suspeitos. Descobertas positivas como o aumento limitado dos gânglios linfáticos, bócio, sensibilidade das artérias temporais e sopro cardíaco podem ser úteis no diagnóstico de linfoma, tuberculose dos gânglios linfáticos, tiroidite, arterite temporal e endocardite infecciosa. Por vezes é necessário repetir o exame para detectar sinais positivos, com particular atenção à pele, membranas mucosas e sistema linfático. Na palpação do abdómen, deve ser dada especial atenção à presença de aumento de órgãos como o fígado e o baço ou à presença de massas. em doentes com FUO, mais de metade dos sinais anormais encontrados podem fornecer PDCs para fazer um diagnóstico preliminar. (3) Exames adjuvantes Durante o diagnóstico clínico de FUO, os PDCs podem frequentemente ser encontrados através de uma anamnese e exame físico exaustivos e meticulosos, combinados com os resultados de exames adjuvantes apropriados, e depois podem ser realizados exames adjuvantes específicos em conformidade, levando a um diagnóstico definitivo para a maioria dos pacientes com FUO. Em doentes com febre como principal sintoma mas sem sinais e sintomas que reflictam claramente danos nos órgãos, os testes auxiliares são ainda mais importantes para o diagnóstico e diagnóstico diferencial. Os procedimentos iniciais de diagnóstico para FUO incluem sangue de rotina, urina, fezes, função hepática, sedimentação do sangue e cultura bacteriana, a partir dos quais se procuram pistas para classificar a causa da FUO. Outros testes são frequentemente invasivos ou dispendiosos e não devem ser realizados cegamente. O teste PPD é simples, pouco dispendioso e um método de rastreio muito económico. Deve ser feito em todos os pacientes com FUO que não se saiba terem uma reacção positiva, mas um resultado positivo do teste não prova a presença da doença de TB activa. A imagem do tórax é útil para o rastreio de infecções, doenças vasculares de colagénio e malignidade. Se o exame inicial não esclarecer a causa da febre, são utilizados testes especiais tais como serologia, ecografia, TAC, ressonância magnética e medicina nuclear. A ecografia ou TAC do abdómen e da pélvis pode ser recomendada no início do diagnóstico de FUO com base nas descobertas iniciais e é valiosa para excluir causas comuns de FUO, tais como abcessos abdominais ou pélvicos e tumores malignos. Se o diagnóstico ainda não for confirmado, a ressonância magnética ou as imagens de radionuclídeos podem ser uma opção. Um exame nuclídeo pode detectar lesões inflamatórias e neoplásicas que não são definidas pela TC. A endoscopia pode diagnosticar doença inflamatória intestinal e sarcoidose. Testes invasivos tais como punção lombar, aspiração óssea, biopsia hepática e biopsia de gânglios linfáticos só são considerados quando os sinais clínicos são altamente sugestivos ou quando todos os outros testes são ineficazes. Cerca de 8-20% dos doentes com FUO que não conseguem encontrar uma causa apesar do refinamento agressivo de vários testes auxiliares podem ser temporariamente observados e, se necessário, o tratamento diagnóstico pode ser considerado. O tratamento de diagnóstico deve ser efectuado selectivamente de acordo com a causa mais provável sem comprometer uma maior identificação da causa, e os medicamentos terapêuticos devem ser seleccionados com elevada especificidade, eficácia e segurança definidas, e em doses adequadas, ao longo do curso, e não devem ser alterados à vontade sem razões especiais. Testes sanguíneos: reflectem o estado da resposta do organismo a factores patogénicos, especialmente infecções. A leucocitose é geralmente neutrofílica e pode ser observada em infecções sépticas agudas, certas infecções virais (mononucleose infecciosa), malignidades, etc. A leucocitose extrema é observada em leucemias e reacções semelhantes à leucemia. A maioria das infecções virais não têm leucocitose. A leucopenia é observada em certas doenças infecciosas (tifóide, paratifóide, malária, hepatite viral, infecções por Salmonella spp., etc.), leucemia não leucémica ou subleucémica, deficiência granulocítica, histiocitose maligna, etc. A eosinofilia é vista em infecções parasitárias, doenças alérgicas, certas doenças do sangue; a eosinopenia é vista em febre tifóide e paratifóide, e se os eosinófilos estiverem ausentes é um forte ponto de apoio para o diagnóstico da febre tifóide. A linfocitose é observada na mononucleose infecciosa (com grande número de linfócitos heterogéneos), leucemia linfocítica e certas infecções crónicas. A monocitose é observada em endocardite infecciosa subaguda, tifo, malária e tuberculose activa. Um aumento significativo de monócitos e a presença de monócitos primitivos e ingénuos é observada em leucemia monocítica. Sedimentação do sangue: As principais causas do aumento da sedimentação do sangue são o aumento do fibrinogénio plasmático, a globulina e a diminuição da albumina. A sedimentação do sangue, como um dos indicadores cronológicos agudos, é mais frequentemente observada em inflamação, doença do tecido conjuntivo, malignidade, doença hepática grave e anemia. Após 30 horas de infecção aguda, a sedimentação do sangue pode começar a aumentar e muitas vezes permanecer normal até que a doença se recupere. Em doentes com hipotermia crónica, se todos os outros testes forem normais mas a sedimentação do sangue estiver aumentada, isto indica frequentemente que a causa não é funcional e que existe provavelmente alguma doença oculta, especialmente tuberculose e tumores malignos. A sedimentação do sangue é uma boa referência para determinar a actividade da tuberculose e do reumatismo. Proteína C-reactiva: Uma glicoproteína específica que aparece no sangue durante certos processos da doença. A proteína C-reactiva positiva é vista em vários tecidos com inflamação purulenta, necrose de tecidos, malignidade, doença do tecido conjuntivo e na fase activa da febre reumática. Nas infecções virais agudas, a proteína C-reactiva é frequentemente negativa e ajuda a diferenciar entre a inflamação bacteriana e as infecções virais. Em conclusão, é importante distinguir a febre infecciosa da não infecciosa, para determinar o grau de dano dos tecidos e identificar a actividade das doenças inflamatórias. Testes enzimáticos séricos: γ-glutamil transferase e fosfatase alcalina estão significativamente aumentados em icterícia obstrutiva e carcinoma hepatocelular. A creatina fosfoquinase e aldolase estão significativamente elevadas na polimiosite e dermatomiosite, enquanto que a artrite reumatóide, escleroderma, lúpus eritematoso sistémico e outras doenças do tecido conjuntivo não têm uma actividade enzimática elevada ou apenas ligeiramente elevada, pelo que os testes para estas duas enzimas podem ajudar a diferenciar a polimiosite e a dermatomiosite de outras doenças do tecido conjuntivo. Culturas de sangue e urina: As culturas de sangue e urina devem ser realizadas rotineiramente em doentes com febre de origem desconhecida, sem outros sintomas locais, para ajudar no diagnóstico de sepsis e doenças infecciosas do tracto urinário. A recolha de espécimes deve ser sempre feita antes da administração de antibióticos. Na prática, o facto de quase todos os doentes com FUO terem recebido terapia antimicrobiana antes da admissão no hospital reduz a taxa positiva de culturas bacterianas e causa dificuldades de diagnóstico. Na endocardite infecciosa, uma hemocultura positiva é de valor diagnóstico decisivo e pode orientar a escolha de antibióticos. As culturas de urina devem ser recolhidas em estrita conformidade com o método de recolha de urina em fase intermédia para evitar a contaminação do espécime que possa afectar os resultados da cultura. Testes imunológicos reumatóides: imunoglobulinas, complemento sérico, factor reumatóide, perfil de anticorpos antinucleares, anticorpos citoplasmáticos anti-neutrófilos (ANCA), anticorpos de membrana anti-base, etc., devem ser realizados quando há suspeita de doença auto-imune. Um elevado título de hemolisina anti-estreptocócica “0” pode indicar uma infecção hemolítica estreptocócica recente e pode ser um indicador de febre reumática. Patologia relacionada com infecções e teste de anticorpos séricos: teste de anticorpos anti-HIV para suspeita de síndrome de imunodeficiência adquirida (SIDA). Os testes para anticorpos contra vírus, especialmente citomegalovírus e EBV, são úteis no diagnóstico de infecções virais. Os testes de anticorpos para agentes patogénicos atípicos tais como micoplasma, clamídia e Legionella são úteis para o diagnóstico. Ao testar os anticorpos, as alterações nos títulos de anticorpos durante o início e período de recuperação são mais diagnósticos. Tiróide e testes de auto-anticorpos à tiróide: isto deve ser feito quando se suspeita de hipertiroidismo ou tiroidite. Marcadores tumorais: os marcadores tumorais relevantes podem ser testados em doentes com febre quando há suspeita de malignidade. Outros: Os pacientes com febre alta podem ter funções hepáticas anormais, tais como alanina-aminotransferase elevada, que normalmente regressa ao normal depois de a febre baixar. Na febre da hepatite viral, a função hepática pode ser significativamente anormal e a alanina-aminotransferase significativamente elevada. A reacção de peste pode ser utilizada para o diagnóstico da febre tifóide e paratifóide. ②Instrumental exame radiográfico: as radiografias do tórax frontal e lateral são úteis para o diagnóstico de pneumonia, tuberculose, abcesso pulmonar e tumores malignos do pulmão. As radiografias esqueléticas podem excluir doenças como a osteomielite séptica. TAC melhorada do abdómen ou da pélvis: pode detectar abcessos e tumores no abdómen ou na pélvis. Ecocardiografia: Em doentes com doença da válvula cardíaca, malformações cardiovasculares congénitas ou substituições protéticas da válvula, com febre inexplicável durante mais de 1 semana, frequentemente irregular, a possibilidade de endocardite bacteriana deve ser alertada. A presença de anemia, embolia periférica e um sopro cardíaco deve ser considerada. Uma hemocultura e ecocardiografia transtorácica ou esofágica deve ser realizada imediatamente. Encontrar o crescimento bacteriano nas válvulas cardíacas confirmará o diagnóstico. O ultra-som cardíaco transesofágico é mais diagnóstico, pois evita interferências da parede torácica e dos pulmões e pode detectar flora mais pequena (<1mm). Exame Doppler dos vasos sanguíneos de ambos os membros inferiores: isto pode detectar a presença de trombose nas veias profundas de ambos os membros inferiores. RMN: útil no diagnóstico de FUO devido a vasculite sistémica. As lesões na aortite são mais frequentemente vistas no arco aórtico e nos seus ramos, seguidas pela aorta descendente, a aorta abdominal e artérias renais. A RM pode mostrar lesões e edemas nas paredes das artérias afectadas e pode ajudar a determinar se a doença está activa. Imagens de radionuclídeos: As imagens de radionuclídeos podem detectar alterações patológicas locais do tecido no início da doença, antes de haver alterações morfológicas. Pode mostrar a localização e o número de lesões e é um diagnóstico para detectar lesões em áreas não clinicamente suspeitas. Os métodos comummente utilizados incluem 67Ga scans, leucócitos marcados com índio e 99mTc scans, que podem mostrar locais de infecção e inflamação no corpo e ajudar no diagnóstico de FUO. Nos últimos anos, o papel da tomografia por emissão de fluorodeoxiglicose positrónica (18F-FDG PET) e da tomografia computorizada por emissão de pósitrões (PET/CT) no diagnóstico de FUO está a ganhar importância. 18F-FDG é absorvido por tecidos com elevado consumo de glucose e pode acumular-se em tecidos malignos, bem como em tomografias infecciosas, inflamatórias, auto-imunes e lesões granulomatosas. Em comparação com as células sanguíneas rotuladas, o 18F-FDG PET tem um espectro mais amplo de doenças de diagnóstico e é mais sensível do que os exames de 67Ga. O 18F-FDG PET parece ter um elevado valor preditivo negativo para excluir a febre causada pela inflamação. O número limitado de estudos disponíveis sugere que a imagem PET 18F-FDG é útil para o diagnóstico final em 25-69% dos pacientes com FUO e espera-se que seja central no meio da segunda linha de diagnóstico FUO. Nas doenças inflamatórias não infecciosas, o 18F-FDG PET é útil no diagnóstico de vasculite dos grandes vasos, doença inflamatória intestinal, doença nodular, e tiroidite subaguda indolor. Em pacientes com FUO devido a neoplasia, o 18F-FDG PET pode ajudar no diagnóstico da doença de Hodgkin, linfoma progressivo não-Hodgkin, cancro colorrectal e sarcoma. O 18F-FDG PET pode substituir outros testes de imagem no futuro no diagnóstico de pacientes com FUO.