I. Fisiologia da prolactina
1. secreção e regulação da prolactina: A prolactina é sintetizada e secretada por células de prolactina na glândula pituitária anterior. A sua síntese e secreção são reguladas pela via dopaminérgica do hipotálamo. A dopamina actua sobre os receptores de dopamina D2 na superfície das células de prolactina para inibir a produção e secreção da prolactina. Qualquer processo fisiológico ou patológico que reduza a acção da dopamina nos receptores de dopamina D2 nas células de prolactina resultará num aumento dos níveis de prolactina sérica, um processo que é invertido pelos agonistas receptores de dopamina em HPRL.
A função fisiológica do prolactina: O papel fisiológico do prolactina é extremamente amplo e complexo. Nos seres humanos, promove principalmente o desenvolvimento e crescimento do tecido secretor das glândulas mamárias, inicia e mantém a lactação, e aumenta a síntese proteica nas células mamárias. Prolactin pode afectar a função gonadal. Nos homens, a prolactina aumenta a síntese de testosterona pelas células de Leydig e, na presença de testosterona, as perturbações da prolactina promovem o crescimento da próstata e da vesícula seminal; contudo, o HPRL crónico pode levar a hipogonadismo, espermatogénese reduzida, impotência e infertilidade masculina. Nas mulheres, as alterações nos níveis de prolactina no fluido folicular durante o desenvolvimento folicular são evidentes; contudo, o HPRL não só inibe a secreção pulsátil da hormona libertadora de gonadotropina hipotalâmica (GnRH) e do estrogénio folicular pituitário (FSH) e da hormona luteinizante (LH). Pode também inibir directamente a síntese de hormona luteinizante e estrogénio pelos ovários, resultando num desenvolvimento folicular e ovulação prejudicados, que clinicamente se manifesta como distúrbios menstruais ou amenorreia. Além disso, a prolactina está associada à auto-imunidade. Linfócitos humanos B e T, esplenócitos e células assassinas naturais têm todos receptores de prolactina, e a prolactina liga-se a estes receptores para regular a função celular.¨J A prolactina desempenha também um papel importante na regulação da osmolaridade.
3. alterações no PRL em condições fisiológicas.
(1) Variação circadiana: A secreção de prolactino tem um ritmo circadiano, subindo gradualmente após o sono e atingindo um pico de 24h de manhã antes de acordar, caindo depois rapidamente após o despertar, para um canal de meio-dia entre as 10h e as 14h.
(2) Variações de idade e género: Devido à influência dos estrogénios maternos, os níveis de prolactina sérica são tão elevados como cerca de 4,55nmoL/L em recém-nascidos, e depois diminuem gradualmente para níveis normais até aos 3 meses de idade. Os níveis de prolactina aumentam ligeiramente na adolescência até aos níveis de adultos. As mulheres adultas têm consistentemente níveis de prolactina sanguínea mais elevados do que os homens da mesma idade. Durante os 18 meses após a menopausa, a prolactina de uma mulher
Os níveis diminuem gradualmente em 50% ao longo dos 18 meses seguintes à menopausa, mas mais lentamente nas mulheres que recebem suplemento de estrogénio. Nas mulheres com HPRL, a aplicação da terapia de reposição de estrogénios não provocou alterações nos níveis de prolactina. Nos homens mais velhos, os níveis médios de prolactina sérica diminuíram aproximadamente 50% L4J em comparação com os homens mais jovens.
(3) Alterações no ciclo menstrual: os níveis de prolactina não variam significativamente com o ciclo menstrual, tendo algumas mulheres aumentado os níveis de prolactina no meio do ciclo menstrual e diminuído os níveis na fase folicular. Um ligeiro aumento da prolactina durante a ovulação pode causar infertilidade em algumas mulheres.
(4) Alterações durante a gravidez: O aumento dos níveis de estrogénio durante a gravidez estimula a proliferação e hipertrofia das células de prolactina na hipófise, resultando num aumento da hipófise e no aumento da secreção de prolactina. No final da gravidez, os níveis de prolactina sérica podem aumentar dez vezes, excedendo 9,10 nmoVL. Após o parto, a glândula pituitária alargada volta ao seu tamanho normal e os níveis de prolactina sérica diminuem. Em condições fisiológicas normais, as células secretoras de prolactina representam 15%-20% das células pituitárias, que podem aumentar para 70% no final da gravidez.
(5) Alterações no processo de prolactina pós-parto: Se não amamentar, o nível de prolactina sérica cai para o normal 4 semanas após o parto. Durante a amamentação, a sucção do mamilo desencadeia uma rápida libertação de prolactina pituitária, e o nível de prolactina basal continua a aumentar nas mulheres lactantes durante 4 a 6 semanas após o parto. O nível de prolactina basal diminui gradualmente para o normal nas 4-12 semanas seguintes, com o aumento da prolactina a diminuir a cada lactação. No caso do estímulo basal e da lactação a 3-6 meses pós-parto, a diminuição dos níveis de prolactina deve-se principalmente à redução da lactação devido à adição de alimentos complementares. Se for mantida uma lactação rigorosa, os níveis de prolactina basal continuarão a aumentar com a amenorreia pós-parto. Em mulheres saudáveis, a estimulação do peito em estado não lactante pode também levar ao aumento dos níveis de prolactina.
(6) Alterações na prolactina devido ao stress: As hormonas de stress libertadas pela hipófise durante o stress (por exemplo, stress emocional, frio, exercício, etc.) incluem: prolactina, hormona adrenocorticotrópica (ACTH) e hormona de crescimento (GH). O stress pode aumentar os níveis de prolactina várias vezes, geralmente por menos de lh.
HPRL
1. definição de HPRL: Um estado em que os níveis de prolactina periférica de soro são consistentemente mais elevados do que o normal por várias razões é conhecido como HPRL. os níveis de prolactina em mulheres normais em idade fértil não excedem 1,14 a 1,37 nmol/L (cada laboratório tem o seu próprio valor normal). A recolha normalizada de amostras de sangue e medições laboratoriais precisas e fiáveis são essenciais para determinar se o HPBL está presente, especialmente se os níveis de prolactina estiverem ligeiramente elevados, e são necessárias medições repetidas para confirmar o diagnóstico.
2. padronização da determinação laboratorial da prolactina sanguínea: Como o diagnóstico do HPBL se baseia em medições de prolactina sérica, são necessárias técnicas laboratoriais precisas e fiáveis em primeiro lugar. Pode haver grandes diferenças nos valores de ensaio devido a diferenças nos métodos e kits utilizados pelos diferentes laboratórios, quer utilizando técnicas de ensaio radioimunométrico, quer o método de ensaio imunométrico em sanduíche de fase sólida, mais amplamente utilizado, de quimioluminescência (ensaio imunométrico em fase sólida, ensaio imunométrico em duas fases laterais). As amostras de soro para o ensaio devem ser determinadas para serem totalmente aglutinadas antes da centrifugação para remover a interferência da fibrina, e a ultracentrifugação é desejável para remover os lípidos. Cada laboratório deve ter um controlo de qualidade rigoroso para maximizar a fiabilidade do ensaio de prolactina sérica e deve estabelecer critérios para definir a prolactina sérica elevada no seu laboratório, com base na sua própria gama normal de valores e nos parâmetros fornecidos pela referência kit∞J.
Além disso, como os níveis de prolactina de soro são influenciados pela sua secreção pulsátil e vigília diurna, a recolha de sangue deve ser feita à hora do dia em que se encontra no seu refluxo mais baixo, ou seja, às 10h00 da manhã. Situações stressantes tais como stress, frio, ou exercício extenuante podem fazer com que os níveis de prolactina aumentem várias vezes, mas não por mais de uma hora, por isso um período de silêncio deve ser aconselhado antes da recolha de sangue.
3) Epidemiologia do HPRL: HPRL é uma doença endócrina comum do eixo hipotálamo-hipófise em mulheres jovens. A incidência de hiperprolactinemia varia entre as populações testadas. Na população normal não seleccionada, cerca de 0,4% têm HPRL; na população das clínicas de planeamento familiar, a incidência de HPRL é de 5%. HPRL está presente em cerca de 15% dos pacientes com amenorreia simples e em 70% dos pacientes com amenorreia com excesso de fluxo. 15% das mulheres anovuladoras também têm HPRL e 43% das que têm anovulação com excesso de fluxo têm HPRL.
HPRL está presente em 3-10% dos pacientes com síndrome do ovário policístico anovulatório, e há poucos relatórios sobre a incidência de HPRL na infertilidade. Os adenomas pituitários são responsáveis por 10%-15% de todos os tumores intracranianos. Os adenomas de prolactina são os adenomas funcionais da hipófise mais comuns, representando aproximadamente 45% de todos os adenomas da hipófise, e são a causa mais comum de HPRL clinicamente elevados e patológicos. Os adenomas de prolactina são na sua maioria tumores benignos e podem ser classificados de acordo com o seu tamanho como microadenomas (≤10mm) ou macroadenomas (>10am). Globalmente, a incidência anual de adenoma prolactina é de cerca de 6-10 por milhão e a prevalência é de cerca de 60-100 por milhão. Estudos recentes sugerem que a prevalência de adenoma prolactina pode ser muito mais elevada do que isto, para aumentar 3 a 5 vezes.
4. causas de HPRL: As causas de HPRL podem ser agrupadas em quatro categorias: fisiológicas, farmacológicas, patológicas e idiopáticas.
(1) HPRL fisiológicos: Muitos factores fisiológicos podem afectar os níveis de prolactina sérica, que mudam em diferentes momentos fisiológicos, mesmo de hora em hora, numa base diária. Muitas actividades diárias, tais como exercício físico, trauma, hipoglicemia, noite, sono, alimentação, estímulos stressantes, relações sexuais e vários fenómenos fisiológicos tais como fases foliculares e luteais tardias, gravidez, amamentação, puerpério, irritação dos mamilos e o período neonatal podem levar a um aumento temporário dos níveis de prolactina, mas o aumento não é demasiado grande, não dura muito tempo e não causa os sintomas patológicos envolvidos.
(2) HPRL farmacológico: Muitos medicamentos podem causar PRL, a maioria destes medicamentos são causados por antagonismo do factor inibidor da libertação de prolactina hipotalâmica (PIF, a dopamina é o típico PIF endógeno) ou factor de libertação de prolactina excitatória reforçada (PRF), alguns medicamentos podem também ter um efeito directo nas células de prolactina. As drogas comuns que podem causar níveis elevados de prolactina incluem: agentes empobrecedores de dopamina: metildopa, reserpina; inibidores de conversão de dopamina: péptidos opióides, morfina, cocaína e outros narcóticos; bloqueadores de recaptação de dopamina: nomifensina; derivados de difenidramina: fenitoína, valium, etc.; antagonistas dos receptores de histamina e histamina H1 e H2: 5 hidroxitriptamina, anfetaminas, alucinógenos, meperidina, etc;
Inibidores da monoamina oxidase: fenelzina, etc.; inibidores da enzima de conversão da angiotensina: enalapril, etc. Drogas hormonais: estrogénios, contraceptivos orais, drogas anti-androgénicas, hormona libertadora de hormonas da tiróide, etc.; ervas chinesas (especialmente aquelas com efeitos tranquilizantes e anti-arranjo): Six Bit Dihuang Pills, An Gong Niu Huang Pills, etc.; outras: isoniazida, danazol, etc. A maioria das pessoas com HPRL induzido por drogas têm níveis de prolactina sérica <4,55 nmol/L, mas tem havido relatos de utilização a longo prazo de algumas drogas que causam níveis de prolactina sérica tão elevados como 22,75 nmol/L, o que por sua vez causa lactação maciça e amenorreia.
(3) HPRL patológico: Frequentemente
As causas patológicas de HPRL vistas são.
(1) Deficiência ou bloqueio hipotalâmico da PIF até à glândula pituitária, geralmente devido a lesões hipotalâmicas ou pituitárias do talo, tais como meningite da base do crânio, tuberculose, sífilis, actinomicose, craniofaringioma, sarcoidose, glioblastoma, síndrome da sela pterigóides vacuolares, trauma, cirurgia, malformações arteriovenosas, doença de Parkinson, trauma psicológico, etc.
(ii) Hipotiroidismo primário e/ou secundário, por exemplo, pseudo-hipoparatiroidismo, tiroidite de Hashimoto.
(iii) Estirpes monoclonais autónomas de células secretoras de prolactina de alta função, observadas em adenomas de prolactina pituitária, adenomas GH, adenomas ACTH, etc., e secreção ectópica de prolactina (por exemplo, carcinoma broncopulmonar indiferenciado, tumor de tipo adrenal, carcinoma embrionário, endometriose, etc.).
④ A estimulação nervosa aferente melhorada aumenta a acção da PRF e é observada em todos os tipos de doenças inflamatórias da parede torácica, tais como papilite, chancroide, trauma da parede torácica, herpes zoster, tuberculose, doença traumática e neoplásica.
⑤ Na insuficiência renal crónica, a prolactina está anormalmente degradada nos rins; ou na cirrose, encefalopatia hepática, formação de pseudoneurotransmissores, antagonizando o efeito da PIF.
(6) Procedimentos obstétricos e ginecológicos: por exemplo, aborto, indução do parto, nado-morto, histerectomia, ligação de trompas, ooforectomia, etc.
(4) HPRL idiopático: Estes pacientes não estão associados à gravidez, medicação, tumores pituitários ou outras patologias orgânicas, mas principalmente devido a uma disfunção do hipotálamo e da glândula pituitária, o que leva a um aumento da secreção de prolactina. A maioria destes são ligeiramente elevados e podem voltar ao normal em observação a longo prazo. Quando não há causa clínica, o diagnóstico é idiopático HPRL, mas em alguns casos com distúrbios menstruais e prolactina acima de 4,55 nmol/L, o doente deve ser alertado para a possibilidade de microadenoma pituitário latente.
No entanto, em alguns casos de distúrbios menstruais com prolactina acima de 455 nmol/L, a possibilidade de microadenoma pituitário latente deve ser considerada e deve ser seguida de perto. Alguns doentes com níveis acentuadamente elevados de prolactina sérica sem sintomas de HPRL idiopático podem ter macroprolactinemia, que é imunorreactiva mas não biologicamente activa|.
Diagnóstico
O diagnóstico de HPRL implica clarificar a presença de HPRL e determinar a causa de HPRL.
I. Confirmação do diagnóstico de HPRL
Como a prolactina não é um teste de rastreio de rotina, o diagnóstico de HPRL é geralmente confirmado por uma combinação de manifestações clínicas e níveis de prolactina sanguínea em doentes com suspeitas identificadas por manifestações clínicas específicas ou pela verificação dos níveis de prolactina no decurso de investigações de outras doenças.
1. mulheres.
(1) Alterações menstruais e infertilidade: HPRL pode causar distúrbios menstruais e disfunções reprodutivas nas mulheres. Quando a prolactina está ligeiramente elevada (<4,55-6,83nmol/L), podem ocorrer abortos espontâneos recorrentes devido à insuficiência luteal; e com uma maior elevação dos níveis de prolactina sérica, podem ocorrer distúrbios de ovulação, com manifestações clínicas de hemorragia uterina disfuncional, menstruação escassa ou amenorreia e infertilidade.
(2) Excesso de leite materno: 27,9% das pacientes com HPRL têm excesso de leite materno durante a não gravidez e a não-lactação, e 75,4% têm tanto amenorreia como excesso de leite materno. Os níveis de prolactina sérica são geralmente significativamente elevados nestes doentes.
(3) Outros: O ganho de peso é normalmente associado ao HPRL. O HPRL crónico pode levar a dores ósseas progressivas, densidade óssea reduzida e osteoporose devido aos baixos níveis de estrogénio. Um pequeno número de doentes pode desenvolver hirsutismo, seborreia e acne, e estes doentes podem estar associados a outras anomalias, tais como a síndrome do ovário policístico.
2. machos.
(1) Disfunção eréctil nos homens: HPRL é uma causa comum de disfunção eréctil nos homens. Em contrapartida, a disfunção eréctil é frequentemente uma das primeiras manifestações clínicas de HPRL. Os mecanismos que levam à disfunção eréctil nos homens não foram completamente elucidados, e pensa-se actualmente que a redução dos níveis de testosterona no sangue é uma das causas. No entanto, muitos pacientes com níveis perfeitamente normais de testosterona no sangue ainda apresentam uma disfunção eréctil significativa.
Além disso, se os níveis de prolactina no sangue não forem reduzidos ao normal, a suplementação de testosterona por si só não é eficaz, sugerindo que o HPRL pode ter um efeito directo na função eréctil do pénis. A incapacidade de ejacular e as perturbações orgásmicas são também manifestações comuns de disfunção sexual em HPRL.
(2) Diminuição da libido: A frequência e amplitude da secreção de GnRH pelo hipotálamo é significativamente reduzida em HPRL, resultando numa diminuição da frequência e amplitude da secreção de LH e FSH pela hipófise e numa diminuição significativa da quantidade de andrógenos sintetizada pelos testículos, resultando numa diminuição da libido, que se manifesta por uma diminuição do interesse na actividade sexual ou mesmo pela perda de interesse.
(3) Hipospermia e infertilidade masculina: HPRL pode levar à hipospermia. Quando a frequência e magnitude da secreção de LH e FSH pela hipófise é reduzida, a função da espermatogénese é significativamente reduzida.
(4) Diminuição das características sexuais secundárias: HPRL significativos a longo prazo podem levar a uma diminuição das características sexuais secundárias nos homens. Isto pode manifestar-se como um crescimento mais lento da barba, movimento para a frente da linha do cabelo, desbaste dos pêlos púbicos, amolecimento dos testículos e relaxamento muscular. Além disso, muitos pacientes também desenvolvem ginecomastia.
(5) Outros: A HPRLemia prolongada resultando em níveis reduzidos de androgénio pode causar osteoporose.
(3) Sintomas de compressão do adenoma pituitário: O adenoma de prolactina é HPRL patológico. I As manifestações clínicas de ocupação do tumor incluem: dor de cabeça, perda de visão, defeitos do campo visual e outros sintomas de compressão do nervo craniano, convulsões, derrame nasal cerebral, etc. A hemorragia espontânea dentro do adenoma pituitário existe em 15% a 20% dos pacientes, e o derrame pituitário agudo ocorre em poucos pacientes, manifestado por cefaleias graves repentinas, vómitos, perda de visão, nervo actínico Um pequeno número de pacientes tem ataques agudos da hipófise, que podem ser caracterizados por dores de cabeça súbitas graves, vómitos, perda de visão, paralisia do nervo articulatório e outros sintomas neurológicos, ou mesmo hemorragia subaracnoídea e coma. Em homens com adenoma de prolactina pituitária, o curso da doença é frequentemente prolongado devido a sintomas ligeiros causados por níveis elevados de prolactina sanguínea e pela incapacidade de procurar atenção médica atempada. O diagnóstico não é feito até o tumor ser suficientemente grande para comprimir a cruz óptica e causar perturbações do campo visual ou um ataque de tumor pituitário com dor de cabeça grave.
4. prolactina de sangue anormalmente elevada: Como os níveis de prolactina de sangue são afectados por muitos factores fisiológicos e stress, existem requisitos rigorosos de recolha de sangue para a determinação dos níveis de prolactina de sangue (o sangue deve ser recolhido em estado calmo e desperto às 10:00-11:00 horas). É importante notar que existem algumas inconsistências entre a apresentação clínica e o nível de prolactina.
Em alguns pacientes com níveis elevados de prolactina sérica sem sintomas clínicos associados ou sintomas que não explicam o grau de elevação, a presença de macroprolactinemia deve ser considerada. Em contraste, pacientes individuais com medições laboratoriais baixas ou normais de prolactina apesar das apresentações típicas de HPRL e adenoma pituitário podem ter níveis elevados de prolactina causando um fenómeno de gancho (HOOK). Esta situação é o oposto da anterior e requer a determinação repetida do nível de prolactina sérica do paciente, utilizando um método de diluição multiplicativo.
II. diagnóstico da etiologia do HPRL
É necessário um historial detalhado, testes laboratoriais e testes de imagem para excluir causas fisiológicas ou farmacológicas de níveis elevados de prolactina e para determinar se existe uma causa patológica. A causa mais comum é o adenoma de prolactina pituitária.
1) Levantamento da história: A história do paciente precisa de ser adaptada às causas fisiológicas, patológicas e farmacológicas do HPRL (ver secção anterior). Os pacientes devem ser questionados sobre o seu historial menstrual, historial de nascimento, historial cirúrgico e historial médico passado, qualquer historial de tomar medicamentos relevantes, e quaisquer condições stressantes na altura da colheita de sangue (por exemplo, exercício, relações sexuais, flutuações mentais e emocionais ou exame pélvico).
2.Laboratory testes; incluindo teste de gravidez, pituitária e a sua função glândula alvo, função renal e função hepática, etc., seleccionados de acordo com o historial médico.
3. testes de imagem: Após os testes acima referidos, o HPRL ligeiro é confirmado sem causa clara ou prolactina de sangue >4,55nmol/L deve ser investigado por imagem da área da sela (RM ou TAC) para excluir ou determinar a presença de tumores intracranianos que comprimem o talo pituitário ou segregam cordas de prolactina e síndrome da sela vazia. A RM é a modalidade de imagem de escolha para lesões de sela, uma vez que tem alta resolução de tecido mole e pode ser realizada em múltiplas direcções, e é significativamente melhor do que a TC na detecção de tumores microscópicos da hipófise, caracterizando e localizando lesões de sela.
A RM deve incluir rotineiramente sequências sagitais e coronal T1WI, e pelo menos um plano de T2WI (sagital ou coronal). Embora algumas lesões possam ser diagnosticadas com certeza na ressonância magnética, é aconselhável realizar também uma ressonância magnética melhorada da área da sela para melhor detecção da lesão e, se necessário, uma ressonância magnética dinâmica melhorada da área da sela.
Tratamento
Os objectivos do tratamento para HPRL são controlar HPRL, restaurar a menstruação e ovulação normais nas mulheres ou restaurar a função sexual nos homens, reduzir a lactação e melhorar outros sintomas (por exemplo, dores de cabeça e disfunções visuais). Depois de HPRL ter sido identificado, o primeiro passo é decidir se o tratamento é necessário.
Macroadenomas e microadenomas de prolactina pituitária com manifestações tais como amenorreia, lactação, infertilidade, dor de cabeça e osteoporose requerem tratamento; aqueles com apenas níveis aumentados de prolactina sanguínea sem estas manifestações podem ser acompanhados e observados. O passo seguinte é decidir sobre um plano de tratamento e qual o tratamento a escolher. Nos adenomas de prolactina pituitária, quer sejam microadenomas ou macroadenomas, a terapia agonista da dopamina é a primeira escolha; devido ao desenvolvimento de técnicas minimamente invasivas, a eficácia do tratamento cirúrgico dos adenomas de prolactina pituitária, especialmente dos microadenomas de prolactina pituitária, melhorou significativamente e pode ser a primeira opção de tratamento para alguns pacientes. A cirurgia deve ser o tratamento de escolha para os pacientes que não têm sucesso com a medicação, que não podem tolerar os efeitos adversos da medicação e que se recusam a aceitar a medicação.
A escolha do tratamento deve basear-se nas próprias circunstâncias do paciente, tais como idade, estado de fertilidade e requisitos, e o médico deve respeitar plenamente a opinião do paciente e ajudá-lo a fazer uma escolha adequada, informando-o ao mesmo tempo plenamente das vantagens e deficiências das várias opções de tratamento.
I. Terapia com medicamentos
Indicações para a terapia com dopamina agonista. A terapia agonista com dopamina é indicada para todos os pacientes com HPRL que tenham distúrbios menstruais, infertilidade, lactação, osteoporose e sintomas de dor de cabeça, cruz óptica ou outra compressão do nervo craniano, incluindo adenomas de prolactina pituitária. Os fármacos mais utilizados são a bromocriptina, a cabergolina e a quinagolide.
1. bromocriptina: A bromocriptina foi o primeiro agonista da dopamina a ser utilizado na prática clínica. A fim de reduzir as reacções adversas aos medicamentos, o tratamento com bromocriptina é aumentado gradualmente a partir de uma dose pequena, ou seja, começando com 1,25mg à hora de dormir e aumentando para a dose terapêutica necessária. Se a resposta não for significativa, pode ser aumentada para uma dose terapêutica dentro de poucos dias. A dose habitual é de 2,5-10,0mg por dia em 2-3 doses divididas. 5,0-7,5mg por dia demonstrou a sua eficácia na maioria dos casos. O ajuste da dose é baseado nos níveis de prolactina sanguínea. O tratamento com bromocriptina é eficaz em 70%-90% dos pacientes.
Nos homens, pode também restaurar a libido e a produção de esperma e corrigir a infertilidade masculina. Deve-se notar que a bromocriptina só provoca uma retracção reversível dos adenomas de prolactina pituitária e inibe o crescimento das células tumorais, com fibrose a ocorrer após tratamento a longo prazo. No entanto, quando o tratamento é interrompido, o adenoma de prólactina pituitária voltará a crescer e provocará o reaparecimento do HPRL, pelo que é necessário um tratamento a longo prazo.
Apenas um pequeno número de pacientes consegue a cura clínica após tratamento a longo prazo. Os principais efeitos adversos da bromocriptina são náuseas, vómitos, tonturas, dores de cabeça e obstipação, que desaparecem na maioria dos casos num curto espaço de tempo. Um aumento gradual da dose começando com uma dose pequena pode reduzir as reacções adversas, e se a intolerância se tornar evidente quando a dose é aumentada, a dose incremental pode ser reduzida. O fenómeno de Raynaud e ritmos cardíacos anormais podem ocorrer com doses elevadas do fármaco.
Os efeitos adversos mais graves são hipotensão postural num pequeno número de pacientes na primeira dose e perda de consciência em alguns pacientes, pelo que é importante começar o tratamento com uma dose baixa e evitar actividades que possam baixar a tensão arterial enquanto se toma o medicamento, tais como levantamentos bruscos, duches quentes ou banhos. Não usar drogas concomitantes indutoras de prolactina durante o tratamento com bromocriptina. A fibrose retroperitoneal pode ocorrer em doentes individuais em doses a longo prazo superiores a 30ms/d. Cerca de 10% dos pacientes que são insensíveis à bromocriptina, têm uma eficácia insatisfatória, ou têm dores de cabeça graves, tonturas, reacções gastrointestinais, obstipação, etc. que persistem e não desaparecem e não toleram doses terapêuticas de bromocriptina podem ser substituídas por outros medicamentos ou tratamentos cirúrgicos.
2. outros medicamentos: Cartegolide e Quinagolide são agonistas altamente selectivos dos receptores de dopamina D2, que são substitutos da bromocriptina, com uma inibição mais potente da prolactina e relativamente menos efeitos adversos e maior duração de acção. Os pacientes com adenoma prolactina que são resistentes à bromocriptina (insatisfatórios com 15mg de bromocriptina diariamente) ou intolerantes ao tratamento com bromocriptina ainda são mais de 50% eficazes quando mudados para estes novos agonistas dopaministas. Quinagolide é tomado uma vez por dia a 75-300 “g; a cartegolide é tomada apenas uma ou duas vezes por semana na dose habitual de 0,5-2,0nag, com melhor adesão do paciente do que a bromocriptina.
3.Follow up após tratamento medicamentoso: Quando os agonistas dopaministas são utilizados para tratar HPRL e adenoma de prolactina pituitária, o efeito de baixar o nível de prolactina no sangue ou reduzir o tamanho do tumor é reversível, pelo que é necessário um tratamento de manutenção do medicamento a longo prazo. O tratamento deve ser continuado com esta dose durante 3-6 meses após a dose ter sido gradualmente aumentada para normalizar os níveis de prolactina no sangue e a menstruação ter recomeçado.
Após este período, os doentes com microadenomas podem começar a reduzir a dose, enquanto os doentes com macroadenomas podem começar a reduzir a dose após os resultados da RM confirmarem que o tumor de prolactina diminuiu significativamente (normalmente quanto maior for o tumor, mais significativa é a contracção). A dose deve ser reduzida lentamente e em pequenos incrementos (uma vez cada 2 meses mais ou menos), geralmente 1,25mg por dose, de preferência na dose mais baixa que mantenha os níveis normais de prolactina sanguínea. Acompanhar pelo menos 2 vezes por ano para assegurar que os níveis de prolactina são normais.
Os níveis de prolactina devem ser verificados pelo menos 2 vezes por ano para assegurar que os níveis de prolactina no sangue são normais. Se perturbações menstruais ou prolactina elevada reaparecerem durante o tratamento de manutenção, a causa deve ser investigada, por exemplo, efeitos de medicação, gravidez, etc. Se necessário, reveja a RM! Nos casos em que os níveis de prolactina permanecem normais com uma dose baixa de bromocriptina e o tumor desapareceu em grande parte por ressonância magnética, o medicamento pode ser parado após 5 anos de tratamento.
Se os níveis de prolactina voltarem a subir após a descontinuação, ainda é necessário um tratamento a longo prazo. Em doentes com macroadenoma de prolactina, onde os níveis de prolactina sanguínea normalizaram após o tratamento com agonistas dopaminérgicos mas o tumor não diminuiu de tamanho, o diagnóstico de adenoma de prolactina deve ser reexaminado para ver se está correcto, se é um adenoma não-prolactina ou um adenoma pituitário misto, e se é necessária uma cirurgia. Os pacientes que já têm defeitos no campo visual antes do tratamento devem ter os seus campos visuais revistos no início do tratamento. Se o defeito do campo visual for grave, o campo visual deve ser verificado duas vezes por semana para ver como melhorou (o campo visual na área correspondente da atrofia do nervo óptico existente será permanentemente defeituoso). Quando a medicação é satisfatória, a melhoria do campo visual pode normalmente ser observada no prazo de 2 semanas. Para defeitos visuais de campo após tratamento medicamentoso
Para pacientes com ausência ou melhoria parcial de defeitos no campo visual após tratamento medicamentoso, a RM deve ser repetida dentro de 1 a 3 semanas após o tratamento com bromocriptina para observar alterações no tumor para determinar se é necessário um tratamento cirúrgico para aliviar o tumor de comprimir o nervo óptico e o cruzamento óptico.
II. tratamento cirúrgico
Devido à localização anatómica da glândula pituitária e ao seu importante papel na endocrinologia, o adenoma pituitário pode levar a disfunção local ou sistémica devido à compressão tumoral e disfunção do eixo hipotálamo-hipofisário, o que é difícil de tratar. Nos últimos anos, com o desenvolvimento da neuronavegação e do equipamento endoscópico e a melhoria das técnicas cirúrgicas minimamente invasivas, a cirurgia do seio trans-pituitário tornou-se mais precisa, mais segura, com menos danos e menos complicações. Portanto, a cirurgia transesfenoidal do seio é outra opção para pacientes com adenoma de prolactina pituitária, para além do tratamento medicamentoso.
1) Indicações para cirurgia.
(1) Aqueles que não responderam à medicação ou obtiveram maus resultados.
(2) Aqueles que não podem tolerar a maior resposta à terapia medicamentosa.
(3) Adenoma pituitário gigante com perturbação significativa do campo visual, sem melhoria significativa após um período de tratamento medicamentoso.
(4) Adenoma pituitário invasivo com fuga nasal de líquido cefalorraquidiano.
(5) Aqueles que se recusam a tomar medicação a longo prazo. A cirurgia também pode ser utilizada para tratar adenomas pituitários recorrentes. A cirurgia também pode ser utilizada antes ou depois do tratamento medicamentoso. Existem poucas contra-indicações absolutas à cirurgia e a grande maioria das contra-indicações relativas estão relacionadas com um mau estado geral e disfunções orgânicas. Nestes pacientes, o tratamento deve ser administrado antes do tratamento cirúrgico para melhorar o estado geral do corpo. Também tem sido sugerido que, porque os agonistas dopaministas causam fibrose tumoral, podem tornar a cirurgia mais difícil e arriscada.
O sucesso da cirurgia depende da experiência do cirurgião e do tamanho do tumor. Os resultados cirúrgicos para microadenomas são melhores do que para adenomas maiores. Na maioria dos grandes centros de tratamento da hipófise, 60-90% dos doentes com microadenomas atingem níveis normais de prolactina pós-operatória, enquanto uma percentagem mais baixa de doentes com macroadenomas atinge o normal, cerca de 50%. Além disso, dos doentes com níveis normais de prolactina pós-operatória, observam-se recidivas em 10-20% dos doentes ao longo do tempo.
As taxas de mortalidade e de incapacidade para a cirurgia do seio transesfenoidal são de 0,5% e 2,2% respectivamente. As complicações incluem 3 áreas principais: função endócrina, anatomia local e origem médica. As complicações endócrinas incluem hipopituitarismo emergente e uremia transitória ou persistente, bem como sintomas de perturbações da secreção da hormona antidiurética (ADH) e hipopituitarismo persistente pós operatório associado ao volume do tumor primário.
As complicações anatómicas incluem lesão do nervo óptico, lesão dos vasos neurovasculares periféricos, fuga nasal de líquido cefalorraquidiano, perfuração do septo nasal, sinusite, e fracturas da base do crânio, sendo a lesão do segmento do seio cavernoso da artéria carótida a complicação mais grave e muitas vezes potencialmente fatal. Outras complicações associadas com o procedimento incluem trombose venosa profunda e pneumonia, todas elas ocorrem a uma taxa baixa. No entanto, alguns endocrinologistas acreditam que a incidência de hipopituitarismo pós-operatório deveria ser mais elevada do que estes níveis.
2) Acompanhamento e gestão após tratamento cirúrgico: É necessária uma avaliação abrangente da função pituitária após a cirurgia. Os doentes com hipopituitarismo devem receber uma terapia apropriada de reposição hormonal endócrina. As imagens devem ser realizadas 3 meses após a cirurgia, combinadas com alterações endocrinológicas, para compreender a extensão da ressecção tumoral. A condição fenestrada deve ser verificada novamente a cada 6 meses ou 1 ano. Os pacientes que ainda têm restos de tumor após a cirurgia precisam de ser tratados com medicamentos ou radioterapia.
Terapia por radiação
O estado da radioterapia: Devido ao desenvolvimento da cirurgia e do tratamento medicamentoso, o número de casos de radioterapia para vários adenomas da hipófise tem vindo a diminuir cada vez menos. Com o desenvolvimento da radiocirurgia estereotáxica (1-faca, X-faca, radiação de prótons), há cada vez mais relatos na literatura sobre o uso de radioterapia estereotáxica para pacientes com adenomas de prolactina parcialmente selectivos. A literatura abrangente relata que a radioterapia é principalmente indicada para grandes tumores invasivos, tumores residuais ou recorrentes pós-operatórios; pacientes para os quais a terapia medicamentosa é ineficaz ou que não podem tolerar os efeitos secundários da terapia medicamentosa; pacientes com contra-indicações à cirurgia ou que recusam a cirurgia e alguns pacientes que não desejam tomar medicação a longo prazo.
2. métodos de radioterapia: Há radioterapia convencional (incluindo radioterapia geral, radioterapia conformal e IMRI) e radiocirurgia estereotáxica. A radioterapia convencional é propensa a complicações como o hipopituitarismo retardado devido ao campo de irradiação relativamente grande, e actualmente só é utilizada para o tratamento pós-operatório de tumores com invasão extensiva. A radiocirurgia estereotáxica é indicada para tumores de pequena a média dimensão com margens bem definidas. Os tumores com uma distância superior a 3-5 epistaxe da via óptica são preferidos e uma única dose de tratamento de 18-30 Gy pode ser necessária. estudos têm descoberto que os agonistas da dopamina podem ter um efeito radioprotector. Por conseguinte, é aconselhável descontinuar os agonistas dopaminérgicos enquanto tratam os prolactinomas.
3. avaliação da eficácia: Esta deve incluir o controlo local do tumor, bem como uma diminuição da prolactina anormalmente elevada. A taxa de controlo local do tumor é normalmente elevada, enquanto o retorno do prolactina ao normal é mais lento. Na literatura, mesmo após a radiocirurgia estereotáxica, apenas 25-29% dos pacientes normalizaram a sua prolactina no prazo de 2 anos, e o resto dos pacientes pode necessitar de um acompanhamento mais longo ou de medicação adicional.
4. complicações: 2-10 anos após a radioterapia convencional, 12% a 100% dos pacientes desenvolvem hipopituitarismo, além disso, l% a 2% dos pacientes podem desenvolver deficiência visual ou necrose do lobo temporal radiolúcido. A deficiência visual e o hipopituitarismo também são possíveis após a radiocirurgia. Deve também ser dada especial atenção aos possíveis efeitos da radioterapia na fertilidade.
IV. Gestão da gravidez em pacientes com HPRL
O princípio básico é limitar a exposição fetal ao fármaco ao menor tempo possível. Em pacientes não tratados, a compressão cruzada óptica ocorre em aproximadamente 5% das gravidezes em pacientes com microadenomas de prolactina, enquanto a probabilidade deste risco em pacientes com macroadenomas é superior a 25%¨ citado. O tratamento com bromocriptina deve ser interrompido em pacientes com microadenomas pituitários após uma gravidez definida, uma vez que há menos risco de aumento do tumor. Os níveis de prolactina sanguínea e os exames visuais de campo devem ser medidos regularmente após a descontinuidade da droga.
Os níveis de prolactina podem aumentar cerca de 10 vezes em indivíduos normais após a gravidez. Os doentes com níveis de prolactina sanguíneo significativamente acima dos níveis de prolactina pré-tratamento devem ser monitorizados de perto e os exames visuais de campo devem ser aumentados em frequência. Se forem detectados defeitos do campo visual ou síndrome do seio cavernoso, deve ser administrada bromocriptina imediata e a remissão pode ser esperada no prazo de uma semana. Se a remissão não ocorrer, o tratamento cirúrgico deve ser considerado.
Nas mulheres com macroadenomas da hipófise que têm requisitos de fertilidade, a gravidez só deve ser permitida após o tratamento com bromocriptina ter reduzido o tamanho do adenoma; todas as pacientes grávidas com adenomas de prólactina da hipófise precisam de ser avaliadas a cada 2 meses durante a gravidez. A bromocriptina ainda pode inibir o crescimento do tumor se este voltar a aumentar durante a gravidez, mas deve ser continuada durante toda a gravidez até ao parto. O efeito da droga na mãe e no feto pode ser menor do que o da cirurgia. É necessário um controlo rigoroso para o tratamento medicamentoso. A não resposta à bromocriptina e a deterioração progressiva do campo visual devem ser tratadas por cirurgia de sela e a gravidez deve ser interrompida o mais cedo possível (a curto prazo).
A incidência de aborto espontâneo, morte intra-uterina e malformações fetais após a gravidez em mulheres com HPRL e adenomas pituitários tratados com bromocriptina é de cerca de 14%, o que é semelhante às anomalias obstétricas da gravidez em mulheres normais. Não há provas que sustentem que a amamentação estimule o crescimento de tumores. Nas mulheres que desejam amamentar, a menos que o crescimento de tumores induzidos pela gravidez requeira tratamento, os agonistas DA não são geralmente administrados até que a paciente deseje terminar a amamentação.
Embora a radioterapia pré-gestacional (seguida de bromocriptina) reduza o risco de aumento do tumor para apenas 4,5%, a radioterapia é raramente curativa. A radioterapia também pode levar a hipopituitarismo a longo prazo, pelo que este tratamento é menos aceitável e não é recomendado.
V. Tratamentos relacionados com a infertilidade para mulheres com HPRL
O clomifeno é utilizado para promover a ovulação em mulheres com HPRL após HPRL normal: mais de 90% das mulheres com HPRL podem ter os seus níveis de prolactina sanguínea reduzidos ao normal e a ovulação retomada após tratamento com agonistas dopaminérgicos. Se os níveis de prolactina caírem e a ovulação ainda não for retomada, a ovulação pode ser induzida por uma combinação de agentes indutores da ovulação como o citrato de clomifeno (CC) e outras hormonas da hipófise com níveis ligeiramente elevados e/ou outros agentes da ovulação que alteram a hipófise.
CC é um anti-estrogénio não esteróide com uma estrutura semelhante à do estrogénio e tem uma actividade anti-estrogénica e estrogénica fraca. Ao inibir o efeito de feedback negativo dos estrogénios endógenos sobre o hipotálamo, promove indirectamente a libertação de GnRH do hipotálamo, estimula a secreção de gonadotropinas pituitárias, estimula os ovários e promove o desenvolvimento folicular. CC também tem efeitos estrogénicos fracos, actuando directamente sobre a pituitária e os ovários, aumentando a sua sensibilidade e capacidade de resposta, e promovendo a actividade do sistema de síntese das hormonas sexuais dos ovários, aumentando a síntese e secreção das hormonas sexuais e promovendo efeito de feedback positivo do estradiol. Como resultado do pico pré-ovulatório em estradiol sanguíneo, o efeito sobre a hipotalâmica-hipófise? O efeito de feedback positivo no eixo hipotálamo-hipófise-ovariano (HPOA) estimula o pico pituitário LH e promove a ovulação.
Se o macroadenoma pituitário ou a cirurgia danificar mais seriamente o tecido pituitário, então a promoção da ovulação CC não é eficaz.
2. ovulação hipogonadotrofica pós-operatória por hormonas gonadotrofas.
Se a ovulação CC for ineficaz ou se a glândula pituitária for danificada após cirurgia resultando em baixa amenorreia gonadotropica, a gonadotropina humana exógena (Gn) pode ser utilizada para promover a ovulação, que é dividida em gonadotropina pituitária humana e gonadotropina coriónica humana (hCG). Os pacientes com tumores pituitários pós-operatórios com baixo Gn devem ser tratados com gonadotropina urogenital humana pós-menopausa (HMG, 75 IU de FSH e 75 IULH por dose) para promover a maturação folicular e o HCG para induzir a ovulação.
Como existem diferenças individuais na sensibilidade dos ovários às gonadotropinas, deve-se começar com uma dose baixa de HMG, geralmente começando com 75 UI de HMG, 1 d/d, e monitorização por ultra-sons do desenvolvimento folicular para 5-7 d. Se não houver desenvolvimento folicular significativo, aumentar a dose a cada 5-7 d.
Não aumentar o Gn muito rapidamente para evitar a ocorrência de síndrome de hiperestimulação ovárica grave (OHSS). Injectar hCG quando o diâmetro máximo do folículo atingir 18toni.
VI. Tratamento relacionado com a infertilidade do HPRL masculino
Após o nível de prolactina sanguínea de HPRL ser reduzido ao normal por tratamento farmacológico, a função anormal do eixo hipotálamo-hipófise-gónada nos homens pode geralmente ser restaurada ao normal, a disfunção eréctil e a baixa libido são significativamente melhoradas, e a capacidade de produzir esperma é gradualmente restaurada. Em alguns pacientes com disfunção celular de gonadotropina devido à compressão do tumor pituitário, os níveis de testosterona não voltam ao normal mesmo depois dos níveis de prolactina sérica terem diminuído. A suplementação com androgénio deve ser administrada simultaneamente para restaurar e manter as características sexuais secundárias masculinas ou para restaurar a fertilidade com a terapia com gonadotropina. Antagonistas dos receptores de dopamina: medicamentos neuropsiquiátricos tais como fenotiazinas e butilfenóis, gastrofaciais, morfolina, sulpiride, etc.