1. sobre Cryptococcus O género Cryptococcus inclui 17 espécies e 7 variantes, das quais apenas Cryptococcus novelis e as suas variantes são patogénicas. Cryptococcus neoformans é uma levedura podocócica e é classificada em quatro serótipos, A, B, C e D, de acordo com os polissacáridos nas suas vagens, que correspondem às variantes Grubby (A) e Gothic (B e C) de Cryptococcus neoformans e à variante neoplásica (D), respectivamente. Cryptococcus está amplamente distribuído em todo o mundo, e os portadores do VIH estão largamente infectados pelos Cryptococcus neoformans, que se encontram em níveis elevados nas fezes das aves, particularmente nas fezes dos pombos e das galinhas. No entanto, a infecção pela variante gótica encontra-se principalmente em regiões tropicais e subtropicais, em populações relativamente imunocompetentes, e está associada à exposição a vegetação em decomposição, particularmente em seringueiras no Vale do Rio Vermelho. um surto de criptococose na ilha de Vancouver de 1999-2004 foi associado à importação de eucaliptos da Austrália [6]. A criptococose é reconhecida como uma infecção oportunista comum em pessoas com imunidade celular prejudicada, tais como doentes infectados com VIH e doentes com transplantes de órgãos e doenças imunitárias reumáticas que requerem terapia imunossupressora são susceptíveis. Nos doentes infectados com VIH, a meningite criptocócica é classificada como uma das doenças indicativas do VIH. Apesar do tratamento HAART, todos os anos desenvolvem-se quase um milhão de casos de criptococose em todo o mundo [1]. Actualmente, os casos concentram-se em África e nos Estados Unidos, onde 5-10% dos doentes com SIDA acabam por desenvolver meningite criptocócica, com uma incidência mais elevada nos países em desenvolvimento [5]. 2] Patogénese e características clínicas Cryptococcus reproduz-se por germinação e não forma micélio ou esporos. Os esporos em brotação são apenas de cerca de 3um e podem passar pelo tracto respiratório e infectar através dos alvéolos. No entanto, a maioria dos hospedeiros são clinicamente assintomáticos após a infecção. Contudo, em pessoas com deficiências graves de imunidade celular, os Cryptococcus podem entrar no sistema circulatório do corpo através do tracto respiratório e depois espalhar a doença por proliferação assexuada. O Cryptococcus entra no corpo e produz um podoconjugado espesso, que é o principal factor patogénico do Cryptococcus e ajuda o organismo a escapar à fagocitose pelas células imunitárias do hospedeiro. Além disso, a melanina é outro factor patogénico consistente de Cryptococcus: a enzima fenol oxidase pode utilizar catecolaminas como substratos para produzir melanina, que se acumula na parede celular de Cryptococcus, protegendo-a da destruição celular do hospedeiro e permitindo ao organismo resistir a medicamentos que actuam na parede celular, como a anfotericina B. A acção de Cryptococcus sobre as catecolaminas pode ser responsável pelo seu sistema nervoso central. Clinicamente, os criptococos causam mais frequentemente infecções do sistema nervoso central e dos pulmões, mas outras infecções incluem a criptococose de pele e mucosas, a criptococose óssea e articular, e em casos graves, a criptococose disseminada ou sistémica. O local da infecção varia em função do serótipo do organismo e da capacidade imunitária do hospedeiro. As infecções criptocócicas do SNC podem apresentar-se como meningite ou meningoencefalite, geralmente com um início insidioso de dor de cabeça que dura várias semanas, com agravamento progressivo e manifestações de hipertensão craniana e visão turva. Um pequeno número de pacientes apresentará convulsões e perturbações da consciência devido a danos no parênquima cerebral, muitas vezes não apresentando febre até uma fase posterior, com ou sem tonicidade cervical. Muito poucos casos desenvolverão lesões granulomatosas ou lesões císticas em torno das meninges com base em meningite ou meningoencefalite, exibindo assim alguns sinais e sintomas de lesões ocupacionais focais, tornando o diagnóstico e tratamento algo difícil. É também de notar que em 50% dos casos de meningite criptocócica em doentes infectados com VIH, haverá concomitantemente envolvimento de outros locais, incluindo os pulmões, medula óssea, pele e tracto urinário. As lesões pulmonares manifestam-se como pneumonia aguda ou granulomas não-calcificados, que são frequentemente difíceis de detectar por imagem. Alguns doentes podem apresentar tosse persistente e dispneia devido a infecção criptocócica pulmonar; cerca de 10% dos doentes têm lesões cutâneas visíveis, principalmente sob a forma de lesões infecciosas do tipo molusco contagioso; e em cerca de 5% dos casos, o envolvimento esquelético está presente. [A apresentação clínica e os testes bioquímicos de rotina do líquido cefalorraquidiano têm muitas semelhanças com os da meningite tuberculosa, e a doença é facilmente mal diagnosticada como tal. Mesmo em doentes sem sintomas neurológicos, se o corpo estiver imunocomprometido e houver evidência de infecção criptocócica, deve ser realizada uma punção lombar para excluir a meningite subjacente. O diagnóstico de meningite criptocócica inclui, para além das manifestações clínicas, testes gerais tais como líquido cerebrospinal de rotina, bioquímica, testes patogénicos e imagiologia. A pressão do líquido cefalorraquidiano é frequentemente aumentada significativamente em doentes com meningite criptocócica, geralmente 200-400 mmH2O. A proteína do líquido cefalorraquidiano é ligeiramente aumentada, o açúcar é diminuído, e a contagem de glóbulos brancos é apenas ligeiramente aumentada, geralmente menos de 20 células/mm3. 3.2 Testes patogénicos Os testes patogénicos para meningite criptocócica incluem o seguinte: ① Aglutinação em látex do antigénio polissacarídeo criptocócico Este antigénio é detectado tanto no líquido cefalorraquidiano como no soro e é o principal meio de detecção patogénica. Em particular, um antigénio criptocócico positivo do líquido céfalo-raquidiano tem uma sensibilidade e especificidade >90% para o diagnóstico de meningite criptocócica [7]. (ii) Coloração de tinta fluida cerebrospinal: Cryptococcus tem uma membrana podocócica ampla que não é facilmente corada por métodos de coloração comuns. Após a coloração da tinta, o organismo microscópico tem um diâmetro de 4-6 um com uma parede espessa translúcida no anel exterior. A taxa positiva de coloração de tinta nas fases iniciais da meningite é superior a 85%. O método é simples e eficaz e deve ser utilizado como um teste de rotina para o líquido cefalorraquidiano, mas é relatado no estrangeiro como sendo menos sensível do que a cultura criptocócica e o teste de antigénio podocócico. Num estudo de 157 doentes adultos HIV-negativos com meningite criptocócica, 51% foram positivos para coloração de tinta em comparação com 89% positivos para cultura de líquido céfalo-raquidiano. Isto compara com uma sensibilidade de 97% e 87% para a positividade do antigénio no líquido cefalorraquidiano e no sangue, respectivamente [1]. (iii) Cultura criptocócica: espécimes como sangue ou líquido cefalorraquidiano são inoculados em meio de ágar glicose Stachybotrys e as colónias crescem à temperatura ambiente ou 37°C durante alguns dias, parecendo branco leitoso e tornando-se mucosas após um longo período de tempo. Se o Cryptococcus for isolado da cultura, aparecerá como uma única e estreita levedura de brotação, negativa para a urease. Uma cultura criptocócica positiva pode ser utilizada como prova confirmatória do diagnóstico e tem uma sensibilidade elevada, mas o período de exame é relativamente longo. Podem ser observadas melhorias meníngeas difusas, edema cerebral, lesões hipodensas parenquimatosas, hidrocefalia, etc., e em alguns pacientes podem ser observados granulomas, cistos ou lesões calcificadas. Em muitos pacientes, a hidrocefalia é a única manifestação de meningite criptocócica, mas mais de 25%-50% dos pacientes com meningite criptocócica não apresentam anomalias na TC [2]. 4. tratamento O tratamento divide-se em antifúngico e outros tratamentos. Os medicamentos antifúngicos que podem ser utilizados no tratamento da meningoencefalite criptocócica incluem anfotericina e os seus lipossomas, 5-fluorocitosina, fluconazol, itraconazol, etc. As equinocandinas como a micafungina não são eficazes no tratamento dos criptococos. O tratamento antifúngico da meningoencefalite criptocócica divide-se em fases de indução, consolidação e manutenção (ver Quadro 1 para protocolos de tratamento específicos). 4.1 Tratamento antifúngico 4.1.1 Fase de indução As directrizes da IDSA dos EUA recomendam um regime de fase de indução do fungicida rápido anfotericina B (0,7-1 mg/kg/dia) mais flucitosina (100 mg/kg/dia) para um curso de 2 semanas em doentes seropositivos com meningite criptocócica. O estudo mostrou que este regime resultou numa actividade fungicida mais rápida e melhores resultados de tratamento do que a anfotericina B sozinha e com fluconazol, com uma taxa de insucesso mais baixa. Para explorar a dose óptima de anfotericina B, a eficácia de duas doses de tratamento (anfotericina B 0,7 ou 1 mg/kg/dia combinada com flucitosina durante 14 dias) foi comparada em doentes com infecção por HIV complicada por meningite criptocócica em África. Embora não tenha havido diferença significativa na mortalidade entre os dois grupos no final, os resultados do estudo mostraram que o grupo anfotericina B1mg/kg/dia teve um efeito bactericida mais rápido e uma melhoria mais pronunciada na condição clínica [ ], sugerindo que melhores resultados terapêuticos podem ser alcançados com doses mais elevadas de anfotericina B. Os efeitos secundários comuns da anfotericina B em uso clínico incluem náuseas, vómitos, perda de apetite, febre, calafrios, dores de cabeça e perturbação electrolítica; além disso, tromboflebite e nefrotoxicidade são também mais comuns, o que pode resultar em proteinúria e tubulúria; supressão da medula óssea e neurotoxicidade podem levar a anemia, queda de glóbulos brancos e neurite periférica. Os lipossomas da anfotericina têm menos efeitos adversos do que a anfotericina B e são frequentemente utilizados como tratamento alternativo à anfotericina B, particularmente em pessoas com insuficiência renal. Embora não haja evidência de que os lipossomas anfotericina tenham um melhor efeito clínico, parecem ter uma taxa bactericida mais rápida. Infelizmente, os lipossomas anfotericais são muito caros e ainda são difíceis de obter em muitas partes do país. Para reduzir os efeitos secundários da anfotericina, é importante hidratar antes e depois da administração para proteger a função renal e monitorizar de perto as alterações electrolíticas e da função renal durante a utilização. Os doentes que recebem terapia com anfotericina necessitam geralmente de um suplemento de potássio e, por vezes, de magnésio e fósforo. Não existe uma conclusão definitiva sobre qual o regime de tratamento que deve ser utilizado na ausência de anfotericina B e seus lipossomas. Um estudo recente demonstrou que o fluconazol em doses elevadas (1200 mg/d) reduz os títulos criptocócicos de antigénio no líquido cefalorraquidiano mais rapidamente do que em doses baixas (800 mg/d). Além disso, um ensaio aleatório controlado no Malawi mostrou que o fluconazol oral (1200 mg/d) mais flucitosina (100 mg/kg/d) resultou numa eliminação precoce do fungo e reduziu a mortalidade do que apenas o fluconazol (1200 mg/d). Portanto, o fluconazol sozinho (1200 mg/d) também pode ser utilizado como alternativa às directrizes actuais quando a flucitosina também não está disponível. No entanto, é importante notar que o tratamento apenas com fluconazol foi relatado como sendo resistente e pode levar a recaídas, e só deve ser utilizado quando não houver outras opções disponíveis. Da mesma forma, se a flucitosina não estiver disponível, a anfotericina B mais fluconazol é preferível ao tratamento com anfotericina B ou fluconazol sozinho. 4.1.2 Tratamento de consolidação Após completar a fase de indução de 2 semanas de tratamento, repetir a punção lombar e realizar uma cultura de líquido cefalorraquidiano. Se a cultura for negativa, iniciar a terapia de consolidação com fluconazol 400 mg/dia durante 8-10 semanas. Se a cultura do líquido cefalorraquidiano for positiva, deve ser considerado o reinício de 2 semanas de terapia de indução, dependendo do estado clínico do paciente. É importante notar que a recorrência de Cryptococcus no líquido cefalorraquidiano ocorre frequentemente dentro de 1-2 semanas após o período de indução. A terapia de indução prolongada é recomendada para pacientes com coma persistente, agravamento dos sintomas ou pressão craniana elevada persistente e mau resultado clínico. 4.1.3 Tratamento de manutenção Em doentes seropositivos com meningite criptocócica, é frequentemente necessária uma terapia de manutenção vitalícia. Após terapia de indução e consolidação, a terapia de manutenção vitalícia com fluconazol 200 mg/d deve ser iniciada uma vez que os testes ao líquido cefalorraquidiano sejam negativos para os criptococos. O itraconazol (400mg/d) também pode ser utilizado mas é clinicamente menos eficaz do que o fluconazol. Se a reconstituição imunitária for alcançada após tratamento HAART, os níveis de células T CD4+ permanecem acima de 100 células/mm3 durante >3 meses e a carga viral é muito baixa ou indetectável, então pode ser considerada a interrupção temporária do tratamento. Os resultados de um ensaio prospectivo randomizado controlado mostraram que não houve recorrência de meningite às 48 semanas de seguimento após a descontinuação da terapia de manutenção em doentes que tinham alcançado uma boa reconstituição imunitária. Contudo, se as células T CD4+ caíssem novamente abaixo de 100 células/mm3 durante o seguimento, o tratamento com fluconazol teria de ser reiniciado. Vale a pena notar que o curso total da terapia antifúngica para a meningoencefalite criptocócica deve ser de pelo menos 12 meses. 4.1.4 Detecção da eficácia do tratamento A falha clínica deve ser considerada quando não houver melhoria clínica após 2 semanas de tratamento apropriado, ou quando a melhoria clínica for seguida de recidiva, e as culturas criptocócicas de líquido cefalorraquidiano e os títulos de antigénios criptocócicos devem ser revistos prontamente. Embora os testes antigénicos sejam valiosos no diagnóstico da criptococose, têm limitações na monitorização da eficácia do tratamento. Isto acontece porque os títulos de antigénios séricos diminuem com o tempo na maioria dos doentes, pelo que a eficácia do tratamento não pode ser julgada por uma diminuição dos títulos de antigénios séricos. Contudo, se o título do antigénio se mantiver inalterado ou aumentar durante o tratamento, especialmente na fase aguda, isto pode indicar uma falha no tratamento. O prognóstico clínico dos doentes com meningite criptocócica é determinado não só pela escolha de agentes antifúngicos, mas também pelo grau de controlo da hipertensão intracraniana. O aumento da pressão intracraniana pode levar à deterioração clínica [8] e 93% das mortes ocorrem nas primeiras 2 semanas de tratamento e estão associadas ao aumento da pressão intracraniana. Se a pressão do líquido cefalorraquidiano de um paciente for superior a 625 pxH2O, são necessárias punções lombares contínuas (mesmo diariamente) até que a pressão desça abaixo de 500 pxH2O ou desça em 50%. As directrizes dos EUA recomendam um volume de 20-30 ml por derrame cerebral. As derivações do líquido cefalorraquidiano devem ser consideradas naqueles que não podem tolerar punções lombares diárias ou cujos sinais e sintomas de edema cerebral não tenham sido resolvidos. Outros medicamentos para controlar a pressão intracraniana, incluindo manitol ou acetazolamida para baixar a pressão craniana, não são recomendados pelas directrizes dos EUA. Os glicocorticóides podem ser utilizados em casos de síndrome de reconstituição imunitária, pressão craniana elevada persistente, ocupação sólida ou edema tecidual devido a tumores criptocócicos, e síndrome de desconforto respiratório agudo. 4.3 Tratamento de doentes com sarcoidose intracraniana As directrizes dos EUA recomendam que a terapia de fase de indução (anfotericina B 0,7-1 mg /kg/dia mais flucitosina 100 mg/kg/dia) deve ser prolongada para além de 6 semanas e a terapia de fase de consolidação (fluconazol 400-800 mg/dia) para 6-18 meses em doentes com sarcoidose criptocócica intracraniana. Os corticosteróides podem ser utilizados em doentes com efeitos de ocupação significativos e edema cerebral grave, e a ressecção cirúrgica pode ser considerada para lesões superiores a 75 px. 4.4 Síndrome de reconstituição imunitária Em doentes com HIV combinados com meningite criptocócica, é provável que a síndrome de reconstituição imunitária ocorra após o início do HAART, principalmente sob a forma de sintomas de meningite e aumento da pressão craniana elevada. Um estudo mostrou que até 30% dos doentes que iniciaram HAART no prazo de 1 mês após o diagnóstico de meningite criptocócica desenvolveram a síndrome de reconstituição imunitária. É importante monitorizar as manifestações clínicas de pressão craniana elevada (por exemplo, perda de consciência, papiloedema óptico, convulsões, etc.) e também realizar punções lombares regulares, especialmente em pacientes com pressão intracraniana superior a 625 px H2O. É importante identificar se estes sintomas do SNC são devidos a uma síndrome de reconstituição imunitária ou à progressão ou recaída da doença, realizando repetidamente culturas de líquido cefalorraquidiano e observando alterações nos títulos dos antigénios do líquido cefalorraquidiano. Se a síndrome de reconstituição imunitária for considerada, o actual regime antifúngico pode ser continuado ou a terapia antifúngica pode ser iniciada, e as hormonas (aproximadamente prednisona 0,5-1 mg/kg/d) podem ser consideradas em casos críticos. Directrizes recentes recomendam que a terapia HAART seja iniciada após 2-10 semanas de terapia antifúngica, com preferência por 10 semanas, a fim de reduzir a incidência da síndrome de reconstituição imunitária. Em alternativa, alguns doentes que não são diagnosticados após o início da terapia HAART podem desenvolver manifestações clínicas de criptococose como resultado da reconstituição imunitária. Num estudo retrospectivo realizado na África do Sul, foi utilizado um antígeno criptocócico de 1:8 para prever o desenvolvimento de meningite criptocócica no primeiro ano de tratamento HAART com uma sensibilidade de 100% e especificidade de 96% em doentes com níveis de células T CD4+ inferiores a 100 células/mm3. Portanto, a necessidade de tratamento profiláctico destas populações para reduzir a possibilidade de meningite ou síndrome de reconstituição imunitária em áreas hiperendémicas requer mais estudos. Nos EUA, tal tratamento profiláctico não é recomendado neste momento. 4.5 Interacções medicamentosas Há uma série de interacções medicamentosas entre antifúngicos para criptococose e antivirais contra o VIH que são dignas de nota. O primeiro fluconazol reduz a depuração plasmática da nevirapina por um factor de dois. Além disso, o fluconazol aumenta a área sob a curva de concentração de zidovudina no plasma e, portanto, a toxicidade da zidovudina precisa de ser monitorizada quando utilizada concomitantemente. Tanto a zidovudina como a flucitosina têm efeitos mielossupressores e, portanto, precisam de ser monitorizadas de perto. Se as condições o permitirem, os níveis sanguíneos de flucitosina devem ser testados, mas nos países em desenvolvimento, embora as concentrações de fármacos não sejam testadas, os efeitos secundários do fármaco raramente ocorrem. 5 Conclusão Em conclusão, a meningite criptocócica continua a ser uma causa importante de morbilidade ou mortalidade em doentes infectados com VIH. A infecção criptocócica em doentes infectados com VIH que desenvolvem infecção do SNC é uma das doenças que precisam de ser identificadas. Nota: Os doentes com sarcoidose intracraniana devem ter um período de indução de pelo menos 6 semanas e um período de consolidação de pelo menos 6-18 meses.