As taxas de mortalidade e de recorrência de novas meningite criptocócica são elevadas, e os antifúngicos não só são tóxicos como também propensos ao fracasso. A combinação de medicamentos antifúngicos e tratamento por fases, combinada com tratamento local e imunoterapia, melhorou a taxa de sucesso do tratamento e reduziu a incidência de reacções adversas aos medicamentos e sequelas. É feita aqui uma análise do progresso do tratamento. 1.Antifungal tratamento (1) Combinação de medicamentos antifúngicos A combinação de medicamentos pode produzir um efeito sinérgico para melhorar a eficácia, reduzir a geração de estirpes resistentes aos medicamentos, reduzir o papel dos efeitos secundários tóxicos dos medicamentos, encurtando assim o tempo de tratamento e reduzindo as sequelas. A combinação de dicloxacilina B com 5-fluorocitosina é o regime de tratamento mais estudado e aceite pelos clínicos. A maioria dos doentes imunocompetentes são curados no prazo de 6 semanas com esta combinação. Foi demonstrado que os doentes tratados com este regime no prazo de 2 semanas após o início têm uma taxa de recidivas significativamente mais baixa a 1 ano do que os tratados apenas com dicitomicina B. A combinação de dissulfiramicina B (0,7-1 mg/kg diários) e 5-flucitosina (100 mg/kg diários) foi mais eficaz do que a dissulfiramicina B sozinha (P = 0,0 006), dissulfiramicina B mais fluconazol (P = 0,02) ou a combinação dos três medicamentos (P = 0,02), com a mais rápida regressão do líquido cefalorraquidiano. A combinação de fluconazol e 5-fluorocitosina não foi eficaz no tratamento do primeiro paciente, pelo que só foi utilizada como alternativa à difenomicina B. (2) Tratamento faseado com antifúngicos Fase aguda: pode ser dividida em fase de indução e fase de consolidação. O tratamento clássico para a meningite criptocócica sem o vírus da imunodeficiência humana (H IV) é a difenomicina B (0,7 mg/kg/dia) mais 5-fluorocitosina (1.000 mg/kg/dia), seguida de fluconazol (4.000 mg/dia) durante pelo menos 10 semanas após uma fase de indução de 2 semanas. Terapia de consolidação. Após 2 semanas de terapia de indução, deve ser realizada uma punção lombar para verificar se o líquido cefalorraquidiano foi morto por Cryptococcus. Se a cultura do líquido cefalorraquidiano não for negativa após 2 semanas, o período de indução deve ser prolongado e depois seguido de fluconazol durante 6 a 12 semanas. Para pacientes que não podem tolerar fluconazol, o itraconazol (20 mg duas vezes por dia) pode ser substituído. Em doentes imunocomprometidos, o tratamento acima descrito é ainda ineficaz em 15-20% dos casos, pelo que a duração do tratamento deve ser prolongada, com dicloxacilina B (0,7-1 mg/kg diários) mais 5-fluorocitosina (1,000 mg/kg diários) durante 6-10 semanas durante a fase de indução e fluconazol (4,000-8,000 mg diários) durante pelo menos 8-10 semanas durante a fase de consolidação. Em doentes com meningite criptocócica associada à SDIs, severamente imunossuprimidos, a dissulfiramicina B (0,7-1 mg/kg/dia) pode ser administrada em combinação com 5-fluorocitosina (1.000 mg/kg/dia em 4 doses orais) durante 2 semanas ou mais na fase aguda, ou se a 5-fluorocitosina não for tolerada, a dissulfiramicina B (0,7-1 mg/kg/dia) pode ser administrada sozinha. Após 2 semanas de terapia de indução bem sucedida, fluconazol (4.000 mg por via oral uma vez por dia) é administrado durante 8 semanas ou até as culturas de líquido cefalorraquidiano estarem livres de criptococos. A combinação de fluconazol (4.000-8.000 mg diários) e 5-fluorocitosina (1.000 mg/kg diários em quatro doses orais) demonstrou ser eficaz no tratamento da meningite criptocócica associada à SDIs, mas só é utilizada como alternativa à difenomicina B devido aos seus efeitos secundários tóxicos. A fase de indução do tratamento da insuficiência renal grave ou disfunção de múltiplos órgãos pode ser tratada com a difenomicina B lipossómica em vez da difenomicina B normal, independentemente da função imunitária do doente. Os lipossomas são 70 vezes menos tóxicos para o organismo do que a dicloximicina B regular, tornando-os mais toleráveis à dicloximina B. Podem, portanto, ser utilizados em infecções fúngicas graves com disfunções orgânicas múltiplas. Num estudo randomizado, a difenomicina lipossómica B (4 mg/kg diários) eliminou o fungo em 73% dos doentes com meningite criptocócica, e o líquido céfalo-raquidiano foi negativo em 7-14 d. A difenomicina B regular eliminou o fungo em apenas 38% dos doentes, e o líquido céfalo-raquidiano foi negativo em 21 d. Manutenção Meningite criptocócica sem infecção por H IV Os doentes não infectados com H IV são tratados com fluconazol (200 mg diários) durante 6-12 meses, independentemente da função imunitária. A dissulfiramicina B também pode ser utilizada para tratamento de manutenção por injecção de dissulfiramicina B (1 mg/kg por dia, 1 a 3 vezes por semana). Devido aos seus efeitos tóxicos e à complexidade da sua administração, só deve ser utilizada em doentes que estejam a receber fluconazol mas que tenham ataques recorrentes ou que não possam tolerar o fluconazol. IDS em combinação com meningite criptocócica A A taxa de recorrência da meningite criptocócica associada ao IDS no primeiro tratamento é de 50% a 60%, e a maioria dos autores defende uma terapia de manutenção ao longo da vida. Fluconazol (200 mg por via oral uma vez por dia) no final do período de consolidação é a terapia de manutenção mais eficaz para a meningite criptocócica associada ao SID. Se o fluconazol não for tolerado, pode ser utilizado itraconazol (200 mg por via oral duas vezes por dia). Num estudo randomizado controlado, a taxa de recidiva do líquido cefalorraquidiano foi de 4% em doentes tratados com fluconazol de manutenção (20 mg diários) em comparação com 24% com itraconazol. Os doentes que não receberam terapia de manutenção e terapia anti-retroviral tiveram uma taxa de recidivas de 3 7% a 60%. Em doentes com SIDA, a causa subjacente de infecções oportunistas como Cryptococcus neoformans é a contínua replicação e proliferação do H IV, resultando num baixo nível de função imunológica. Por conseguinte, juntamente com a terapia antifúngica activa, deve ser dada terapia anti-retroviral altamente activa (HAART) para controlar a replicação do H IV e prevenir a recorrência da meningite criptocócica. Foi demonstrado que os doentes que respondem bem à HAART podem parar a terapia antifúngica profiláctica 12 a 18 meses após a supressão bem sucedida da replicação do HAART. A terapia profiláctica pode ser interrompida se a contagem de células CD4 for >100 células/L. Contudo, após a interrupção do tratamento profiláctico, o paciente deve ser acompanhado de perto e devem ser realizados testes laboratoriais. Se houver uma diminuição súbita da contagem de células CD4 ou um aumento do número de vírus e um teste positivo de aglutinação de antigénios, o fluconazol deve ser reintroduzido. Embora a interrupção da terapia profiláctica possa reduzir as interacções medicamentosas e diminuir a carga medicamentosa do paciente, só é apropriada para pacientes em HAART durante um longo período de tempo. Estudos demonstraram que a função imunológica está intimamente relacionada com infecções fúngicas profundas e que os agentes antifúngicos por si só são por vezes ineficazes, com maus resultados e altas taxas de recorrência. Por conseguinte, a combinação de antifúngicos com imunoterapia tem sido proposta nos últimos anos. A combinação de interferão gama e dissulfiramicina B demonstrou ser mais eficaz do que um único agente antifúngico no tratamento de infecções criptocócicas. Estudos em animais e ensaios clínicos preliminares mostraram que a combinação de anticorpos monoclonais anti-criptococócicos eliminou rapidamente os antigénios de polissacáridos Cryptococcus podococcus do sangue e reduziu significativamente o edema e a mortalidade cerebral. Os novos anticorpos monoclonais criptocócicos e vacinas fúngicas foram utilizados com sucesso em modelos animais experimentais com baixa imunidade celular e humoral, e os animais imunizados alcançaram imunidade celular temporária ou permanente, o que fornece uma base sólida para uma maior imunização de doentes imunodeficientes. (1) Indicações da injecção intratécal: A injecção intratécal só é recomendada no estrangeiro como medida correctiva para pacientes refractários que falharam a terapia antifúngica sistémica; na China, é utilizada para tratar pacientes que não conseguem alcançar uma dose eficaz com medicamentos sistémicos precoces ou que não toleram doses elevadas de difenomicina B intravenosa (0. 7 mg/kg/dia), e que tiveram reacções adversas a medicamentos intravenosos ou cuja infecção ainda é grave. Dose intravenosa e procedimento A dose inicial de dicitomicina intratecal B é de 0,05-0,1 mg, e a dose é aumentada em 0,1-0,2 mg, até um máximo de 1 mg. 2-2,5 mg de dexametasona é adicionado a cada injecção intratecal. Também tem sido relatado que a difenomicina B intratecal pode ser descontinuada até que o esfregaço e a cultura do líquido cefalorraquidiano sejam negativos ou quando o título do antigénio criptocócico tenha diminuído significativamente para menos de 1:1 6 ou seja negativo. A dose total mais elevada foi de 4 8. 8 2 mg, com uma dose média de 28. 21 mg. Eficácia: Os dados mostram que as gotas intravenosas com injecções intratecais de difenomicina B encurtam significativamente o período de tratamento e são mais eficazes do que os grupos não intratecais. A razão é que a injecção intratecal pode aumentar rapidamente a concentração de difenomicina B no sistema nervoso central, de modo a reduzir rapidamente o número de criptococos no LCR, reduzir a resposta fúngica à crise de hipertensão craniana, e ganhar tempo para o tratamento, o que pode reduzir a quantidade total de difenomicina B gotejada, melhorar a taxa de sucesso do tratamento, reduzir os efeitos tóxicos e as reacções adversas e sequelas. (2) Drenagem ventricular lateral e injecção intracerebroventricular Indicações ①Patients com meningite criptocócica grave que não responderam à terapia de gotejamento intravenoso sozinho ou que recaíram devem ser prontamente tratados com drenagem ventricular lateral e injecção intracerebroventricular. ②If a pressão do líquido cefalorraquidiano continua a subir, e o manitol não baixa satisfatoriamente a pressão intracraniana, e há dilatação ventricular, a drenagem ventricular deve ser realizada prontamente; contudo, o tamanho ventricular não é uma contra-indicação à drenagem ventricular. (iii) Deficiência visual grave e hidrocefalia. A duração total do tratamento (66 d) foi significativamente mais curta do que a sem drenagem ventricular (101 d), e os quatro pacientes que receberam injecção intracerebroventricular foram curados sem recidiva. A incidência de hipertensão craniana em pacientes com meningite criptocócica excede 50%, com a maior taxa de mortalidade dentro de 2-4 semanas após o diagnóstico, e está intimamente relacionada com o aumento significativo da hipertensão craniana. A gestão agressiva da hipertensão craniana pode reduzir a mortalidade neste grupo de pacientes. Os tratamentos internos tais como corticosteróides, acetazolamida e manitol são ineficazes na meningite criptocócica, principalmente pela libertação intermitente de líquido cefalorraquidiano através de punção lombar, drenagem do cateter lombar, drenagem ventricular lateral ou shunts ventriculoperitoneal fechados. (1) Punção lombar para libertação de líquido cefalorraquidiano Em doentes com pressão intracraniana > 2. 4 kPa, o método mais comum é a punção lombar regular para libertação de líquido cefalorraquidiano, inicialmente numa base diária para manter a pressão intracraniana na gama normal. No máximo, o líquido cefalorraquidiano pode ser drenado lentamente de 10 a 30 ml por dia, e a punção lombar pode ser interrompida quando a pressão cerebral tiver sido normal durante alguns dias. As imagens devem ser realizadas antes da punção lombar para remover lesões intracranianas ocupantes. Se for necessária uma drenagem prolongada do líquido cefalorraquidiano, pode ser considerada uma derivação ventricotorácica fechada. (2) A drenagem do cateter lombar é um método importante para reduzir a hipertensão intracraniana. Para pacientes com pressão intracraniana > 3,9kPa e punções lombares frequentes que não controlam eficazmente os sintomas de hipertensão craniana, é necessária a drenagem do cateter lombar. A drenagem do cateter lombar deve remover líquido cefalorraquidiano suficiente para reduzir a pressão cerebral aberta em 50% do original. A drenagem do cateter lombar com acesso prolongado ao mundo exterior é propensa a infecções bacterianas, pelo que o paciente terá de ser admitido na unidade de cuidados intensivos quando o cateter lombar for drenado. (3) Drenagem ventricular lateral Se a pressão do líquido cefalorraquidiano continuar a aumentar e as medidas acima referidas não reduzirem satisfatoriamente a pressão intracraniana, e se houver aumento ventricular, a drenagem ventricular deve ser realizada prontamente; o tamanho ventricular não é uma contra-indicação à drenagem ventricular. Estas três medidas podem ser utilizadas para baixar a pressão intracraniana e podem ser acompanhadas por injecção intratecal ou intracerebroventricular. (4) Shunt ventrículo-abdominal Para défices neurológicos com hipertensão craniana mal controlada, hérnia cerebral recorrente ou exacerbação persistente ou progressiva, um shunt ventrículo-abdominal deve ser considerado. As shunts ventrículo-abdominais são também propensas a infecção bacteriana, mas esta complicação é incomum e, com o tratamento antifúngico, as shunts não estão geralmente associadas à infecção por Cryptococcus neoformans. Vários factores podem influenciar o resultado e prognóstico da meningite criptocócica, incluindo: (i) progressão rápida da doença; (ii) diagnóstico e tratamento tardios; (iii) imunodeficiência do hospedeiro; (iv) envolvimento grave do sistema nervoso central; (v) aumento significativo da pressão intracraniana; e (vi) teor persistentemente baixo de açúcar líquido cefalorraquidiano, contagem de glóbulos brancos < 20 x 1 06 /L e títulos elevados de antígeno criptocócico no LCR. Elevada positividade de títulos. Com um tratamento melhorado, a eficácia da nova meningite criptocócica melhorou gradualmente.