A manutenção da gravidez requer a produção de progesterona pelo corpo lúteo após a ovulação até que a função placentária seja estabelecida após o início do trimestre. A remoção do corpo lúteo antes do pleno estabelecimento da função placentária resultará num aborto espontâneo. Dada a importância da produção de progesterona ovariana para a implantação e gravidez precoce, a função ovariana inadequada pode ser a causa da infertilidade ou do insucesso da gravidez. Estudos de apoio à necessidade de progesterona adequada durante a fase luteal mostraram que os níveis de progesterona aumentam mais rapidamente nos ciclos menstruais em que a concepção ocorre, e que os níveis de estrogénio e progesterona a nível médio-lúteo são mais elevados, em comparação com aqueles em que a concepção não ocorre. Contudo, o aumento semelhante dos níveis de progesterona da fase luteal em ciclos de gravidez normais e bioquímicos sugere que a perda de gravidez nem sempre é devida à insuficiência ovárica. A implantação atrasada está associada a uma maior probabilidade de perda de gravidez, e é mais provável que a implantação atrasada seja o resultado de um problema embrionário precoce de produção inadequada de gonadotropina coriónica humana (hCG) do que de uma resposta ovariana inadequada.
A fase luteal desempenha um papel importante no estabelecimento de uma gravidez normal, e a fase luteal (LPD) é uma condição em que a progesterona endógena é insuficiente para manter um endométrio secreto funcional para a implantação e crescimento embrionário normal. Esta desordem foi descrita pela primeira vez em 1949. O debate sobre o significado clínico da LPD deve-se à falta de testes fiáveis para diagnosticar a doença. A insuficiência luteal está alegadamente associada à infertilidade, aborto espontâneo precoce, ciclos menstruais reduzidos, manchas pré-menstruais, anorexia, fome e distúrbios alimentares, exercício excessivo, stress, obesidade e síndrome do ovário policístico (PCOS), endometriose, envelhecimento, deficiência de 21-hidroxilase mal tratada, hipotiroidismo e hiperprolactinemia, estimulação da ovulação, uso ou não de agonistas libertadores de gonadotropinas A estimulação da ovulação e a tecnologia de reprodução assistida (ART) estão associadas. Estudos também demonstraram que a insuficiência luteal pode ocorrer durante o período pós-parto, acompanhada de perda de peso significativa ou exercício, e também ocorre em mulheres com ciclos menstruais normais. Embora a insuficiência luteal possa estar associada à infertilidade, não existem estudos que confirmem que a insuficiência luteal persistente é a causa da infertilidade. Além disso, se persistir durante a maioria dos ciclos menstruais, a LPD é apenas um problema clinicamente relevante. Este relatório aborda as controvérsias que existem no diagnóstico e possível tratamento da insuficiência luteal.
Condições clínicas com potencial impacto na função luteal
Podem encontrar-se pulsações anormais da hormona libertadora de gonadotropina (GnRH), da hormona estimulante do folículo (FSH) e da hormona luteinizante (LH) durante a recuperação da amenorreia hipotalâmica, resultando na redução da produção de estrogénios da fase luteal e de progesterona. A produção anormal de progesterona devido à redução das pulsações de LH durante o ciclo ovulatório em mulheres hipotalâmicas amenorreicas é também um problema difícil de gerir.
A desregulação da tiróide e da prolactina pode também perturbar a secreção hormonal libertadora de gonadotropina e alterar o eixo hipotálamo-hipófise-ovariano. O aumento da secreção da hormona libertadora de tirotropina no hipotiroidismo estimula a produção e secreção de prolactina pelas células de prolactina pituitária, resultando em hiperprolactinemia. A hiperprolactinemia pode actuar sobre os receptores de prolactina neuronais de GnRH para inibir a secreção de GnRH directamente, ou indirectamente através do aumento dos níveis de dopamina hipotalâmica e peptídeos opiáceos. Outras condições associadas a níveis alterados de progesterona na fase luteal incluem transplante renal, aumento de beta-endorfinas e lactação. Os distúrbios que alteram a secreção normal de gonadotropina podem afectar o desenvolvimento folicular e, em última análise, a função luteal, e as alterações na quantidade e duração da secreção da hormona esteróide luteinizante podem afectar o desenvolvimento do endométrio. É feita a hipótese de que a correcção destas condições subjacentes pode corrigir a secreção anormal da fase luteal do estrogénio e da progesterona.
Obesidade
A obesidade está associada à redução da fertilidade e a uma maior taxa de perda de gravidez. Estes efeitos negativos são particularmente evidentes na obesidade mórbida. Um estudo recente avaliou as pulsações de LH e metabolitos de progesterona urinária em mulheres obesas versus os controlos de peso normais. Pulsações de LH alteradas (amplitude de pulso reduzida) estavam presentes em mulheres anoréxicas, e a excreção da fase luteal da progesterona glucuronida (o principal metabolito da progesterona) foi significativamente reduzida neste grupo. Ainda não está claro se esta anormalidade reduz as taxas reprodutivas.
Envelhecimento do ovário
O envelhecimento ovariano também está associado à função da fase luteal anormal. Estudos iniciais mostraram uma produção inadequada de progesterona de fase luteal, e mais recentemente estudos mostraram uma deficiência de metabolitos de progesterona de fase luteal e estrogénio em mulheres em idade reprodutiva tardia. Se estas anomalias do envelhecimento dos ovários resultam em taxas de concepção reduzidas e em taxas de perda de gravidez mais elevadas é actualmente desconhecido.
A fisiopatologia da insuficiência luteal pode incluir vários mecanismos diferentes que acabam por afectar o crescimento endometrial. Inicialmente a ‘fase luteal curta’ foi descrita como um período de apenas 8 dias ou menos entre o pico do LH e o aparecimento do sangue menstrual. A fase luteal curta está associada a baixos níveis de FSH folicular, rácios FSH/LH folicular alterados, ou pulsações FSH e LH anormais, e estas anomalias da fase folicular reduzem os níveis de estrogénio luteal e progesterona. No entanto, podem ocorrer fases luteais curtas em mulheres jovens e saudáveis com duração normal do ciclo menstrual, pelo que as consequências clínicas das fases luteais curtas são actualmente desconhecidas.
A fase luteal pode tornar-se anormal durante os ciclos de fertilização in vitro. Os ciclos com uso concomitante de agonistas e antagonistas de GnRH estão associados a uma produção inadequada de hormonas da fase luteal. Os agonistas de GnRH podem resultar em insuficiência luteal e baixa fertilidade atribuível à supressão prolongada da secreção pituitária de LH (ou seja, a diminuição da regulação durante 3 semanas ou mais, a supressão pode ocorrer. As taxas de concepção são significativamente mais baixas com a utilização de antagonistas hormonais libertadores de gonadotropina. Embora a produção de LH pituitária recomece bastante rapidamente após a cessação dos antagonistas do GnRH, ainda se podem ver efeitos negativos clinicamente significativos na fase luteal. É feita a hipótese de que o LH endógeno possa ser suprimido por níveis elevados de gonadotropina durante a fase de estimulação. A estimulação inadequada do LH do corpo lúteo pode levar à redução da secreção de progesterona e à luteólise prematura. Curiosamente, a adição de agonistas hormonais libertadores de gonadotropina a ciclos de superovulação e inseminação intra-uterina (SO-IUI) ou ciclos de ovulação induzida por gonadotropina (OI) realizados em doentes com PCOS não reduziu as taxas de concepção, os níveis de estrogénio luteal ou progesterona nem alterou o endométrio.
Existem critérios diagnósticos para a insuficiência luteal?
O teste de diagnóstico baseia-se em várias características fisiológicas, como se segue.
1. a duração da fase luteal normal é relativamente constante aos 12-14 dias.
2. o pico dos níveis de progesterona no ciclo não grávido ocorre 6-8 dias após a ovulação.
3. a progesterona é segregada em pulsos.
4, As alterações endometriais reflectem o estrogénio da fase folicular, o estrogénio da fase luteal e a progesterona.
5. uma vez implantada, a progesterona segregada pelo corpus luteum depende da subida dos níveis de hCG.
6. um aumento anormal dos níveis de hCG leva directamente à falha luteal e a uma diminuição dos níveis de progesterona.
Foram propostos vários métodos diferentes para diagnosticar a LPD, incluindo a temperatura corporal basal (BBT), níveis de progesterona sérica e biópsia endometrial. A medição da temperatura corporal basal deve ser abandonada devido à sua inexactidão e inacessibilidade para o paciente.
A adição de um teste de pico de LH urina e a monitorização da duração da fase luteal podem confirmar que a ovulação e a duração da fase luteal são normais. um intervalo de 11-13 dias entre o pico de LH e a menstruação é considerado normal, enquanto que um intervalo de 8 dias ou menos entre o pico de LH e a menstruação é considerado como evidência de uma fase luteal encurtada. No entanto, como mencionado anteriormente, uma fase luteal encurtada pode ocorrer em mulheres jovens saudáveis.
Níveis de progesterona
Outro método comum utilizado para diagnosticar a LPD é a medição dos níveis de soro de progesterona. A progesterona é secretada em pulsos, reflectindo os pulsos de LH, e os seus níveis podem flutuar até oito vezes em 90 minutos. No estado sem gestação, os níveis de progesterona atingem o pico 6 a 8 dias após a ovulação. A fim de determinar os níveis máximos de progesterona, o momento da ovulação precisa de ser determinado, mas isto em si mesmo apresenta dificuldades. Embora o teste de LH da urina possa ser utilizado para determinar a ovulação, podem ocorrer picos falsos positivos de LH em mais de 7% dos ciclos menstruais em mulheres com períodos regulares.
Infelizmente, não existe um perfil padrão de produção de progesterona de fase luteal em mulheres de fertilidade normal. Não há concentração mínima de progesterona sérica para definir a função luteal ‘fértil’. Além disso, a função luteal varia entre ciclos em mulheres em idade reprodutiva normal. Portanto, os níveis aleatórios de soro progesterona não são um instrumento de diagnóstico clínico válido para avaliar a adequação da função luteal. Uma vez estabelecida a gravidez, a gonadotropina coriónica estimula o corpo lúteo a produzir progesterona, e os níveis de progesterona são de algum valor na determinação da não-viabilidade da gravidez ou da gravidez ectópica. Baixos níveis de progesterona no início da gravidez podem reflectir a influência de uma estimulação anormal do HCG do corpo lúteo numa gravidez não viável ou ectópica. Baixos níveis de progesterona podem ocorrer no início ou após o diagnóstico de gravidez precoce, caso em que a progesterona exógena não deve ser utilizada para iniciar o tratamento.
Biópsia endometrial
A maturação endometrial anormal é considerada o “padrão de ouro” para o diagnóstico de insuficiência luteal. Teoricamente, a insuficiência luteal pode interferir com a fertilização normal ou o desenvolvimento precoce da placenta, quer a maturação tardia do endométrio seja devida a uma produção inadequada de hormonas ovarianas ou a uma anomalia no próprio endométrio. Estudos definiram que o diagnóstico de insuficiência luteal depende do padrão microscópico tradicional de desenvolvimento endometrial durante a fase luteal. No entanto, a implantação está associada a alterações numa variedade de factores que não são totalmente explicados, incluindo receptores de esteróides, proteínas estruturais, factores de crescimento, citocinas, receptores e implantação. Assim, os critérios que definem o desenvolvimento endometrial normal da fase luteal clinicamente aplicável são complexos e em constante mudança.
Muitos consideram a biopsia endometrial como o teste diagnóstico mais importante para avaliar a insuficiência luteal. No entanto, um ensaio clínico aleatório controlado duplo-cego (RCT) recente mostrou que a biópsia endometrial não é uma ferramenta precisa para diferenciar as mulheres férteis daquelas com LPD (infertilidade). Em dois ensaios randomizados estudando mulheres férteis saudáveis com períodos regulares, até 25% das mulheres no ciclo de biopsia tinham atrasado a maturação endometrial, com elevada variabilidade de um ciclo para o outro para um determinado indivíduo, e foi encontrada uma elevada variabilidade histológica em diferentes revisões. Num estudo multicêntrico de 847 mulheres com ciclos menstruais regulares, 49% das biópsias de meio-lúteo e 35% das biópsias de fim-lúteo mostraram “heterogeneidade” e não houve diferença entre mulheres férteis e inférteis. Em conclusão, estes relatórios confirmam que a biopsia endometrial com o objectivo de obter resultados histológicos endometriais não é um instrumento de diagnóstico clínico eficaz para identificar a população infértil ou para diagnosticar ou tratar a LPD.
Um estudo recente concebido para testar a hipótese de que níveis baixos de progesterona levam a um desenvolvimento endometrial inadequado chegou a conclusões semelhantes. Neste estudo, a supressão agonista de GnRH da função ovariana foi seguida de duas doses de progesterona administrada por via intramuscular sobre a suplementação de estradiol para comparar o perfil do ciclo natural destes dois “padrões” na população do estudo. O estudo mostrou que a redução da progesterona para 3-10ng/mL não afectou significativamente a apresentação histológica do endométrio.
Como a avaliação histológica do endométrio é inerentemente imprecisa, muitos marcadores bioquímicos, morfológicos ou moleculares adicionais da função endometrial foram propostos para reflectir quando ou se o endométrio é tolerante à implantação do embrião. No entanto, nenhum marcador de tolerância é actualmente suficiente para distinguir as mulheres inférteis das que têm uma fertilidade normal. Curiosamente, no estudo acima referido, a expressão da proteína endometrial parecia diferir em sujeitos com substituição reduzida da progesterona, sugerindo uma deficiência potencialmente mais subtil. Contudo, os marcadores moleculares de tolerância ainda estão em processo de estudos experimentais e ainda não podem ser utilizados como instrumentos válidos de diagnóstico clínico.
Em resumo, não existem actualmente critérios de prática clínica reprodutíveis e fisiologicamente relevantes para diagnosticar a LPD e para diferenciar entre mulheres inférteis e férteis. O papel da temperatura corporal basal, níveis de progesterona da fase luteal, biópsias endometriais e outros estudos de diagnóstico não foi estabelecido e estes testes ainda não podem ser recomendados.
Se o diagnóstico não puder ser feito, será o tratamento adequado?
A principal abordagem para tratar uma possível insuficiência luteal é corrigir todas as anomalias subjacentes. Se nenhuma anomalia subjacente for identificada (por exemplo, disfunção hipotalâmica, hipotiroidismo, ou hiperprolactinemia), o tratamento é empírico e baseado em dados fiáveis limitados. O tratamento deve promover a maturação endometrial, aumentar a tolerância endometrial e apoiar a implantação embrionária e o crescimento do embrião no início da gravidez. As medidas incluem progestogénio, progestogénio mais estrogénio, e suplemento de gonadotropina coriónica humana (hCG) durante a fase luteal ou após a ovulação de clomifeno ou gonadotropina. As directrizes do Comité de Prática podem ser utilizadas para orientar mais pormenores.
Promoção da ovulação
O uso de drogas para induzir a ovulação melhora a fertilidade em mulheres com baixa fertilidade. O mecanismo biológico para esta hipótese baseia-se na continuidade fisiológica entre o desenvolvimento folicular e o corpus luteum. A melhoria da dinâmica do folículo pré-ovulatório melhora a função do corpo lúteo. No entanto, antes de aceitar uma relação causal entre o uso de drogas para induzir a ovulação e a melhoria da função luteal e dos resultados da fertilidade, há duas questões que precisam de ser abordadas. A primeira questão é a definição de insuficiência luteal. Dependendo da necessidade, a insuficiência luteal é definida de acordo com parâmetros alternativos, tais como deficiência de progesterona ou dissincronia de crescimento endometrial nos estudos de promoção da ovulação. Até agora, todas as tentativas de associar resultados de fraca fertilidade a estes parâmetros de substituição foram infrutíferas. Portanto, a única forma viável de definir ou diagnosticar a LPD é demonstrar que o apoio luteal por si só aumenta a gravidez e as taxas de nascimento vivo. Houve vários estudos que tentaram determinar que os medicamentos indutores de ovulação “tratam” a LPD melhorando a qualidade ou quantidade de folículos. “Em LPD, 18 mulheres com biópsias endometriais assíncronas de ciclos clomifenais anteriores foram avaliadas prospectivamente. De acordo com os critérios da biopsia, a insuficiência luteal foi corrigida em 8/10 mulheres que obtiveram mais de um folículo pré-ovulatório e em 2/8 mulheres que obtiveram um único folículo. Também se pode dizer que a “estratégia de indução da ovulação” melhora a fertilidade induzindo a ovulação de múltiplos folículos em vez de corrigir a insuficiência luteal.
Progesterona
O suplemento de progesterona pode ser administrado por via oral, vaginal ou por via intramuscular. Actualmente, não há provas de que a progesterona seja benéfica para ciclos naturais não estimulados. A adequação da suplementação com progesterona no envelhecimento reprodutivo não tem sido abordada de forma científica rigorosa.
Actualmente, a única indicação bem documentada da suplementação com progesterona intravaginal ou intramuscular (IM) é melhorar os resultados reprodutivos assistidos em ciclos estimulados por agonistas ou antagonistas de GnRH. A injecção intramuscular de progesterona aumenta significativamente os níveis de progesterona sérica enquanto que a utilização de progesterona intravaginal aumenta os níveis de progesterona do tecido endometrial. Estudos sugerem que a progesterona oral não deve ser utilizada para suporte luteal porque apenas cerca de 10% da progesterona micronizada é absorvida intacta através do tracto gastrointestinal e os ciclos de ART dados oralmente têm taxas de gravidez baixas em comparação com os dados vaginais ou intramusculares. O suplemento de progesterona deve ser continuado até após 8-10 semanas de gestação, quando a produção de progesterona placentária for adequada.
Gonadotropin-hCG coriónica humana
A suplementação com gonadotropina coriónica durante os ciclos de ART com agonistas/antagonistas de GnRH estimula a produção endógena de progesterona e estrogénio pelos ovários (ou corpus luteum). Nos ciclos de ART com agonistas/antagonistas de GnRH, a suplementação de hCG tem uma taxa de parto mais alta e uma taxa de aborto espontâneo mais baixa do que a ausência de suplementação. Contudo, a incidência de hiperestimulação ovariana moderada ou grave (OHSS) foi significativamente mais elevada com a suplementação de hCG. As baixas doses de hCG (500 UI de dois em dois dias) fornecem apoio luteal e têm um baixo risco de induzir a síndrome de hiperestimulação dos ovários. A progesterona é preferida em ciclos de FIV com agonistas/antagonistas de GnRH, uma vez que é clinicamente equivalente à progesterona intramuscular, mas tem uma maior incidência de efeitos secundários. Uma vez estabelecida a gravidez, não há benefício na suplementação de hCG. Um ensaio aleatório controlado de suplementação de hCG encontrou uma taxa de aborto espontâneo de 11% no grupo placebo em comparação com 12% no grupo de suplementação de hCG em 183 mulheres com hemorragia vaginal no início da gravidez e confirmação por ultra-sons da actividade cardíaca fetal.
Resumindo
As condições médicas podem causar função luteal anormal (por exemplo, prolactina elevada, função tiroideia anormal) e as mulheres inférteis devem ser rastreadas para estas condições e tratadas adequadamente. Não existem testes de diagnóstico clinicamente fiáveis para a insuficiência luteal. O papel da temperatura corporal basal, níveis de progesterona da fase luteal, biópsias endometriais e outros estudos de diagnóstico não foi estabelecido e não se recomenda a realização de testes para estes testes. O tratamento da insuficiência luteal não melhora os resultados da gravidez em ciclos naturais e não estimulados.
O apoio luteal com progesterona ou hCG após ART melhora os resultados da gravidez, mas a gonadotropina coriónica aumenta o risco de síndrome de hiperestimulação ovárica.
O papel do apoio luteal com progesterona ou hCG imediatamente após a confirmação da gravidez não é claro. Não existe actualmente nenhum benefício comprovado da suplementação com progesterona para além do tempo previsto de menarca (ou seja, 2 semanas após a ovulação) em ciclos nãoART.
Conclusão
Embora a progesterona desempenhe um papel importante no processo de implantação embrionária e no desenvolvimento embrionário precoce, a LPD não demonstrou ser um factor independente na infertilidade.