Paciente, homem, 70 anos de idade, com doença renal crónica anterior (fase 3) e dislipidemia, encaminhado para a clínica de hipertensão para excluir a hipertensão refratária. Tem uma história de hipertensão arterial de 31 anos, com bom controlo da tensão arterial há 5-6 anos. O tratamento inicial foi com telmisartan, hidroclorotiazida e atenolol. Apesar de levar os medicamentos à sua dose máxima, a tensão arterial do paciente flutuou entre 185-210/90-100 mmHg. Aliskiren e amlodipina foram subsequentemente adicionados, mas a tensão arterial permaneceu descontrolada e o paciente recusou-se mais tarde a tomar amlodipina devido ao desenvolvimento de edema dos membros inferiores.
A receita foi posteriormente alterada para: valsartan 160mg uma vez por dia; eplerenona 50mg duas vezes por dia; carvedilol 25mg duas vezes por dia; hidralazina 100mg três vezes por dia; colistina 0,1mg duas vezes por dia; bumetanida 1mg uma vez por dia, mas a tensão arterial domiciliária de autodiagnóstico ainda era superior a 180/90mmHg. O doente não tomava AINEs ou aditivos vegetais, e a dieta diária Não é adicionado sal à sua dieta diária, mas come regularmente em restaurantes italianos e não tem insónias ou roncos anteriores; nenhuma estenose da artéria renal foi detectada por angiografia renal de rotina em 2006. Ele relatou um bom cumprimento da medicação e não tinha perdido nenhum medicamento antes da visita ao ambulatório.
Os testes sentados e em pé mostraram uma tensão arterial sentada de 180/90 mmHg e um ritmo cardíaco de 59 batimentos/minuto; a tensão arterial em pé era de 202/91 mmHg e um ritmo cardíaco de 54 batimentos/minuto. Todas as extremidades tinham o mesmo pulso, não havia ascite ou enchimento venoso jugular, o edema não flácido estava presente em ambos os tornozelos, o soro de potássio era 3,5 mmol/L e a taxa de filtração glomerular estimada (eGFR) era de 48 mL/min/1,73m2.
O potássio sanguíneo do paciente estava no limite baixo do aldosteronismo normal e o aldosteronismo primário foi considerado, portanto a medicação do paciente foi novamente ajustada antes do teste diagnóstico do aldosteronismo primário. Entre os medicamentos tomados, os que se sabia afectarem os níveis circulantes de renina e aldosterona foram a eplerenona, valsartan e bumetanida, que foram descontinuados e substituídos por doxazosina, hidrazinoprazina e carvedilol, e a colistina foi continuada. Após 6 semanas de descontinuação de eplerenona, valsartan e bumetanida, foi realizado um teste de rastreio de aldosteronismo.
O teste revelou um aumento significativo da aldosterona sérica para 52 ng/dL (valor normal <16 ng/dL, convertido em pmol/L multiplicado por 27, 75). A actividade de renina plasmática foi suprimida abaixo do limite mínimo detectável de 1 ng/mL/h (normal é 1 ng/mL/h). Um teste de carga salina mostrou que a aldosterona sérica permaneceu a 26 ng/dL e um TAC abdominal mostrou nódulos adrenais bilaterais de 8-10 mm de tamanho, sem sinais de malignidade. No entanto, a amostragem de sangue venoso das glândulas supra-renais mostrou uma produção significativamente maior de aldosterona na glândula adrenal direita do que na esquerda. A tensão arterial do paciente melhorou significativamente após a adrenalectomia direita e poderia ser controlada abaixo de 140/90 mmHg com apenas dois medicamentos.
Definição e início da hipertensão refratária
A hipertensão refratária é definida pelo JNC7 como pressão arterial que não atinge 140/90 mmHg apesar da utilização de doses apropriadas de drogas anti-hipertensivas incluindo 3 ou mais (incluindo 1 diurético), e pela declaração de posição da American Heart Association (AHA) de 2008 como pressão arterial que não é controlada com pelo menos 3 drogas anti-hipertensivas ou controlada com pelo menos 4 drogas anti-hipertensivas.
Embora a prevalência de hipertensão refratária nos Estados Unidos não tenha mudado significativamente nas últimas décadas, a prevalência de hipertensão não controlada em mais de 3 medicamentos quase duplicou, e entre os tratados para hipertensão, a prevalência de hipertensão refratária aumentou de 16% em 1998-2004 para 28% em 2005-2008.
O Inquérito Nacional de Saúde e Nutrição 2005-2008 estimou que 13% da população hipertensiva tratada e não tratada satisfazia a definição JNC 7 de hipertensão refratária e 21% dos doentes hipertensivos satisfaziam a definição AHA de hipertensão refratária. Verificou-se que a hipertensão refratária aumenta a doença cardiovascular e está associada ao stress emocional.
A patogénese da hipertensão refratária permanece pouco clara, mas parece estar associada a uma série de factores. Estudos epidemiológicos demonstraram que a idade avançada, obesidade, insuficiência renal e diabetes mellitus estão todos associados à hipertensão refratária. Os pacientes com hipertensão refractária apresentam tipicamente uma maior resistência vascular sistémica e volume plasmático expandido, mas débito cardíaco normal. Os mecanismos subjacentes a este padrão hemodinâmico anormal continuam desconhecidos, mas estudos têm descoberto que a maioria dos pacientes com hipertensão refratária têm níveis elevados de aldosterona em circulação e suprimiram a actividade de renina plasmática.
Neste artigo, Wanpen Vongpatanasin do Centro Médico da Universidade do Texas Southwestern Medical Center discute os múltiplos factores associados à hipertensão descontrolada e analisa a eficácia das intervenções farmacológicas e não farmacológicas para a hipertensão refratária. O artigo completo é publicado online na edição de 4 de Junho da JAMA.
1. avaliação da hipertensão e pseudo-hipertensão da pelagem branca
1. 1 O efeito da pelagem branca
Antes de se poder fazer um diagnóstico de hipertensão refratária, os clínicos devem excluir o efeito da pelagem branca e da tensão arterial elevada devido ao não cumprimento da medicação. Um diagnóstico de hipertensão refratária baseado unicamente numa tensão arterial elevada no consultório pode levar a um diagnóstico errado pelo médico quando a tensão arterial auto-medida em casa ou a tensão arterial ambulatória de 24 horas é normal durante o tratamento com medicação anti-hipertensiva. Um estudo recente estimou que até 30% dos doentes com BP de consultório elevado tratados com pelo menos 3 medicamentos anti-hipertensivos tinham hipertensão da camada branca, que é normalmente definida como BP de consultório ≥140/90 mmHg mas uma BP normal de 130/80 mmHg em ambulatório 24 horas.
Vários estudos populacionais descobriram que os eventos cardiovasculares em indivíduos com efeito de capa branca são inferiores aos de pacientes com hipertensão refratária e que as suas taxas de eventos cardiovasculares são semelhantes às de pacientes hipertensivos com pressão sanguínea bem controlada. No entanto, o prognóstico dos pacientes com hipertensão da pelagem branca é pior do que o da população normotensa. Recomenda-se a auto-medição doméstica contínua da tensão arterial ou a monitorização ambulatória repetida da tensão arterial para pacientes com hipertensão de casaco branco, como acompanhamento
Após 3-6 meses, verifica-se que 20-25% dos pacientes podem progredir para uma verdadeira hipertensão refratária (pressão arterial de escritório e pressão arterial de 24 horas sem controlo em pelo menos 3 medicamentos).
1,2 Má aderência
O não cumprimento da medicação anti-hipertensiva é outra causa de hipertensão pseudo-refractária. A adesão do paciente à medicação pode ser monitorizada através de auto-relatório, contagem de comprimidos e taxa de preenchimento de prescrições. A adesão auto-relatada foi sobrestimada em 80% superior ao controlo electrónico das caixas de comprimidos (registando a data e hora em que a caixa foi aberta). Da mesma forma, a precisão da adesão à monitorização da contagem de comprimidos era apenas 50-70% da da monitorização da caixa de comprimidos electrónica. Em estudos que utilizaram dados de questionário ou prescrição de farmácia, a não aderência de medicamentos entre doentes com hipertensão refractária percebida variava entre 8-40%.
Quando foram utilizadas técnicas de monitorização de medicamentos mais sensíveis, a não aderência de medicamentos era de 50-60%. É por isso importante que os internistas prestem muita atenção à não aderência de medicamentos quando tratam pacientes com hipertensão refractária.
Nos Estados Unidos, os níveis séricos da maioria dos medicamentos anti-hipertensivos na prática clínica podem ser medidos por testes laboratoriais e o custo destes testes é coberto pela maioria dos planos de seguro de saúde. As caixas de comprimidos electrónicos estão restritas a instituições de investigação e ainda não são utilizadas na clínica.
Portanto, os testes séricos de medicamentos terapêuticos podem ser uma opção viável para avaliar a aderência quando os pacientes não têm o cartucho com eles no momento da sua visita ou quando as farmácias não têm os dados. Uma vez estabelecida a não aderência de medicamentos, devem ser feitos todos os esforços para remover as barreiras à adesão dos doentes. As razões da fraca adesão dos pacientes incluem efeitos secundários de medicamentos anti-hipertensivos (especialmente medicamentos combinados), razões financeiras ou deficiência cognitiva. O profissional deve desenvolver um plano para adaptar o paciente para melhorar o cumprimento.
2. intervenções de estilo de vida
2. 1 Restringir a ingestão de sódio
São recomendadas melhorias no estilo de vida para todos os pacientes com hipertensão refratária para reduzir a pressão arterial. A ingestão de sódio é uma das principais causas de hipertensão refratária. Uma meta-análise de ensaios clínicos concluiu que a restrição da ingestão de sódio em aproximadamente 1,7g por dia reduziu a tensão arterial de escritório em 5/3 mmHg em doentes com hipertensão ligeira não complicada e que o efeito anti-hipertensivo da restrição do sódio foi particularmente significativo em doentes com hipertensão refratária. Um estudo concluiu que limitar a ingestão de sódio a 1,1g por dia
Isto reduziu a tensão arterial ambulatória de 24 horas em 23/9 mmHg em doentes com tensão arterial não controlada (tomando três medicamentos anti-hipertensivos contendo diuréticos).
No entanto, a ingestão diária de sódio dos americanos é muito superior ao nível recomendado, a 8,5g/d (a ingestão diária de sal da população chinesa é de 10,6g per capita). Nos EUA, cerca de 75% da ingestão de sódio provém de alimentos processados ou de comida de restaurante. Aproximadamente 25% da ingestão de sódio é obtida através da sua adição aos alimentos. Os pacientes devem ser aconselhados a ler cuidadosamente os rótulos nutricionais dos alimentos, pois isto é essencial para a restrição do sódio e o controlo óptimo da pressão sanguínea.
2.2 Actividade física
Mais de 40% dos pacientes com hipertensão refractária não são fisicamente activos. As directrizes recomendam que as pessoas com hipertensão tenham pelo menos 30 minutos/dia de exercício aeróbico na maioria dos dias da semana. Um recente ensaio aleatório de pacientes com hipertensão refratária mostrou que a participação num programa de exercício em passadeira 3 vezes por semana durante 8-12 semanas reduziu significativamente a tensão arterial ambulatorial em 6/3 mm Hg em comparação com pacientes sedentários. por conseguinte, o exercício aeróbico deve ser encorajado na maioria dos pacientes com hipertensão refratária.
3. hipertensão secundária
A hipertensão secundária é responsável por 5-10% de toda a hipertensão. Contudo, muitos pacientes com hipertensão secundária têm mais probabilidades de desenvolver hipertensão refratária do que aqueles com hipertensão não complicada. 30-40% dos pacientes hipertensivos e 60-70% dos pacientes hipertensivos refratários têm apneia obstrutiva do sono. 5-10% dos pacientes hipertensivos e 7-20% dos pacientes hipertensivos refratários têm aldosteronismo primário.
3.1 Aldosteronismo primário
Os testes de rastreio do aldosteronismo primário incluem testes de actividade de renina plasmática e níveis de aldosterona sérica. Ambos os testes podem ser realizados enquanto o paciente toma a maioria dos medicamentos anti-hipertensivos, mas os antagonistas dos receptores de corticosteróides salinos e os inibidores directos de renina devem ser descontinuados antes dos testes, excepto para testes de carga salina para confirmar os níveis de carga pós-aldosterona, que devem ser realizados 2-3 semanas após a descontinuação dos diuréticos, inibidores da enzima de conversão da angiotensina e bloqueadores dos receptores de angiotensina II, e 4-6 semanas para os antagonistas dos receptores de corticosteróides salinos.
O potássio sanguíneo deve ser mantido a 4 mmol/L na medida do possível durante o ensaio, uma vez que o baixo potássio pode afectar a libertação de aldosterona e assim dar falsos resultados negativos. Durante o ensaio, o regime anti-hipertensivo do paciente deve ser alterado para um medicamento que tenha o menor efeito no sistema renina-angiotensina-aldosterona, tais como bloqueadores dos canais de cálcio, hidrazinepiridazina e bloqueadores alfa. Os pacientes precisam de ser acompanhados de perto durante a mudança de medicamentos para evitar um aumento acentuado da pressão sanguínea após a retirada dos medicamentos anti-hipertensivos.
Os doentes com níveis suprimidos de renina e aldosterona sérica elevada (>15 ng/dL) devem ser submetidos a um novo teste de carga salina (2L de solução salina intravenosa durante 4 horas) ou outro teste de confirmação, tal como recomendado pela Endocrine Society. Em doentes com níveis de aldosterona ≤10ng/dL após carga salina, é necessária uma nova colheita de sangue venoso adrenal, e nestes doentes, só a TC ou a RM das glândulas supra-renais não consegue diferenciar claramente a hiperplasia idiopática bilateral do aldosteronismo unilateral. Os doentes com hiperaldosteronismo adrenal bilateral devem receber espironolactona ou eplerenona. Um estudo mostrou que a adrenalectomia unilateral em doentes com aneurismas unilaterais curava a hipertensão em 50-60% dos doentes.
3,2 Apneia obstrutiva do sono
Ao contrário do aldosteronismo primário, os ensaios clínicos mostraram que o tratamento da apneia obstrutiva do sono com pressão positiva contínua nas vias aéreas (CPAP) resultou numa ligeira redução da pressão arterial de aproximadamente 3-5 mmHg em pacientes com hipertensão refratária, mas 7-10 mmHg em pacientes que aderiram ao CPAP regular. Hipertensão tal como feocromocitoma, síndrome de Cushing e hipertiroidismo. Certos medicamentos, tais como contraceptivos, estão também associados à hipertensão refratária.
Assim, um historial de prescrição prévia e uso de medicamentos de venda livre pode afectar a eficácia dos medicamentos anti-hipertensivos ou mesmo aumentar directamente a pressão arterial.
3,3 Estenose da artéria renal
A estenose da artéria renal é outra causa comum de hipertensão refratária, representando 2-24% dos pacientes com hipertensão refratária. Embora vários dispositivos de stent de artéria renal tenham sido aprovados para uso clínico pela FDA, a revascularização das artérias renais para hipertensão refratária continua a ser controversa. No maior ensaio até à data, os investigadores inscreveram 947 pacientes com hipertensão refratária que tinham combinado estenose da artéria renal e descobriram que o stent da artéria renal reduziu a pressão arterial sistólica em apenas 2 mmHg, sem qualquer melhoria nos resultados cardiovasculares ou renais em comparação com a terapia medicamentosa óptima.
Estes ensaios incluíram pacientes com estenose da artéria renal aterosclerótica, pelo que a endoprótese continua a ser o tratamento de escolha para pacientes com hipertensão associada à displasia fibromuscular da artéria renal. Além disso, um grande estudo observacional recente encontrou um maior benefício da redução da pressão arterial com a revascularização do que com a terapia medicamentosa em pacientes com hipertensão refratária que tinham experimentado recentemente um declínio dramático da função renal em combinação com estenose da artéria renal aterosclerótica, mas estes resultados precisam de ser mais validados num estudo prospectivo randomizado.
4. início do tratamento da hipertensão refratária
Os diuréticos devem ser iniciados na gestão farmacológica de pacientes hipertensos cuja pressão arterial não é controlada com 3 medicamentos. Um estudo observacional prospectivo de 3550 pacientes com hipertensão refratária mostrou que os diuréticos melhoraram o controlo da tensão arterial a 1 ano. A clortalidona, um diurético tiazídico, é pelo menos duas vezes mais potente que a hidroclorotiazida e é mais eficaz do que o lenopril na redução do risco de insuficiência cardíaca e AVC em pacientes negros. Portanto, a clorotiazida pode ser considerada como um tratamento inicial para pacientes com hipertensão refratária.
A Declaração de Consenso da NICE UK 2011 recomenda a indapamida sobre a hidroclorotiazida baseada numa Meta-análise que encontrou um efeito anti-hipertensivo mais forte da indapamida (um diurético tiazídico). Em contraste, a declaração de posição da AHA de 2008 identifica o clorotiazida como o único diurético recomendado, enquanto que o relatório de 2014 da JNC8 não especifica nenhum dos diuréticos tiazídicos preferidos como tratamento anti-hipertensivo. É importante notar que o relatório JNC8 2014 não aborda especificamente o tratamento da hipertensão refratária.
4.1 Inibidores da enzima de conversão da angiotensina e bloqueadores dos canais de cálcio
Após optimizar o uso de diuréticos, os pacientes com hipertensão refratária devem ser tratados com uma combinação de inibidores de enzimas conversoras de angiotensina e bloqueadores de canais de cálcio. A combinação destes dois medicamentos é superior à combinação de inibidores de enzimas conversoras de angiotensina e diuréticos tiazídicos na redução de eventos cardiovasculares em pacientes com elevado risco cardiovascular. Um ensaio clínico recente randomizado mostrou que a combinação de um bloqueador dos receptores de angiotensina II e um bloqueador dos canais de cálcio controlava 60% dos pacientes que não atingiam a tensão arterial alvo apesar do uso anterior de três drogas (incluindo diuréticos).
A combinação de um inibidor da enzima de conversão da angiotensina e de um bloqueador do canal de cálcio pode, portanto, ser uma alternativa razoável ao tratamento inicial da hipertensão refratária.
4.2 Antagonistas e bloqueadores alfa dos receptores de corticosteróides salinos
Os estudos sobre o tratamento farmacológico de quarta linha da hipertensão refractária não foram amplamente explorados. Num recente ensaio aleatório duplo-cego (o ensaio ASPIRANT), a espironolactona 25 mg/d reduziu a tensão arterial sistólica ambulatorial de 24 horas em 10 mmHg em comparação com placebo em 117 pacientes com hipertensão refratária (em 3 drogas contendo diuréticos). A mesma redução na pressão arterial ambulatorial foi observada com a adição de espironolactona aos 3 medicamentos originais (contendo inibidores de angiotensina ou bloqueadores dos receptores de angiotensina II) num estudo aleatório de pacientes com hipertensão refratária em combinação com diabetes. Um estudo observacional também descobriu que a adição de espironolactona adicional suprimiu rapidamente a hipertrofia ventricular esquerda em pacientes com hipertensão refratária.
A eplerenona é um antagonista mais selectivo dos receptores de corticosteróides salinos sem os efeitos secundários anti-androgénicos da espironolactona, e como agente de quarta linha (50 mg duas vezes por dia) reduziu a tensão arterial sistólica ambulatorial de 24 horas em 10 mmHg. O efeito hipotensivo da espironolactona e da eplerenona pode ser exercido mesmo dentro dos níveis normais de aldosterona sérica.
Os bloqueadores alfa são utilizados principalmente como alternativa à espironolactona, particularmente em doentes submetidos a testes de rastreio para aldosteronismo primário, uma vez que os níveis séricos de aldosterona não são afectados pelos receptores alfa-adrenérgicos. Numa análise observacional de um ensaio clínico contendo 10.069 doentes tratados com amlodipina e perindopril ou atenolol e bendroflumethiazida, respectivamente, a adição de doxazosina adicional a qualquer um dos grupos resultou numa redução de 12/7 mmHg na tensão arterial
sem aumentar o risco de insuficiência cardíaca. Ao contrário dos antagonistas dos receptores de corticosteróides salinos. A combinação de bloqueadores dos receptores de angiotensina II à dose máxima de inibidores da enzima conversora de angiotensina resultou apenas numa ligeira redução da pressão arterial em doentes com hipertensão refratária. Num ensaio clínico recente em doentes com elevado risco de doença vascular ou diabetes mellitus, a combinação de ambos aumentou o risco de síncope e insuficiência renal em comparação com a utilização apenas de telmisartan ou ramipril. Por conseguinte, a combinação destes dois medicamentos deve ser evitada.
Do mesmo modo, a adição do inibidor directo de renina aliskiren não tem efeito significativo na tensão arterial em pacientes cuja tensão arterial não foi alcançada com a combinação de um bloqueador de receptores de angiotensina II e um diurético. Além disso, um estudo recente em doentes diabéticos descobriu que o aliskiren combinado com um bloqueador de receptores de angiotensina II ou inibidor da enzima conversora de angiotensina aumentava o risco de hipercalemia, insuficiência renal e AVC não fatal.
Os beta-bloqueadores devem ser utilizados como agentes da quinta linha, a menos que estejam presentes indicações obrigatórias, tais como insuficiência cardíaca congestiva ou um historial de enfarte do miocárdio anterior. Grandes ensaios clínicos descobriram que o efeito cardioprotector dos beta-bloqueadores em combinação com diuréticos de tiazida é mais fraco que o dos bloqueadores dos canais de cálcio em combinação com inibidores da enzima de conversão da angiotensina e bloqueadores dos receptores de angiotensina II em combinação com diuréticos de tiazida.
5. terapia com dispositivos para hipertensão refratária
O sistema nervoso simpático desempenha um papel importante no desenvolvimento da hipertensão primária e de muitas hipertensões secundárias, e os dispositivos para o tratamento da hipertensão refratária olham para o sistema nervoso simpático, mas a taxa de sucesso destes dispositivos é inconsistente. Num ensaio clínico aleatório, duplo-cego e de concepção paralela (n=181), a estimulação eléctrica crónica do nervo sinusal carotídeo (que inibe o nervo simpático através de um reflexo sensível à pressão) por dispositivos implantados cirurgicamente resultou numa redução da pressão arterial em 54% dos doentes com hipertensão refractária, mas a mesma melhoria em 46% dos doentes de controlo (n=81), levando a uma descoberta de tratamento ineficaz com dispositivos (p=0,97), mas a causa associada não é conhecido.
A ablação do nervo simpático renal Transcatheter é outra estratégia de tratamento para a hipertensão refratária. Esta técnica utiliza energia de radiofrequência para abloquear os nervos simpáticos na membrana externa da artéria renal. Embora um ensaio precoce desta técnica tenha, por si só, encontrado resultados promissores, um ensaio subsequente aleatório e controlado por simulacro (SIMPLICITY-HTN3) encontrou pouco efeito na tensão arterial no escritório e na pressão arterial ambulatorial de 24 horas. Ainda não está claro se a ablação simpática renal é benéfica em doentes com hipertensão refratária.
6. conclusão
O tratamento da hipertensão refratária, particularmente em pacientes que tomam 5 ou mais medicamentos, continua a ser um desafio. A escolha de aumentar o número de medicamentos anti-hipertensivos não deve basear-se apenas na eficácia do medicamento, mas também no correspondente aumento do custo, efeitos secundários do medicamento e potenciais benefícios cardiovasculares. Em 50% dos pacientes com hipertensão não controlada em 3 ou mais drogas anti-hipertensivas, a dose da droga não é óptima e menos de 5% dos pacientes nos EUA recebem um antagonista dos receptores de corticosteróides salinos. Por conseguinte, a prescrição de medicamentos anti-hipertensivos deve ser optimizada antes de um rastreio extensivo da hipertensão secundária.