O transplante de células é seguro para o tratamento de doenças cardíacas isquémicas? Estudos de múltiplas modalidades de transplante de células para doenças cardíacas isquémicas mostraram uma melhoria da função cardíaca em doentes com doenças cardíacas isquémicas. A injecção intramiocárdica subepicárdica é a mais directa e fiável, facilitando a identificação da diferenciação celular pós-operatória, mas pode ser difícil para alguns pacientes com insuficiência cardíaca avançada devido à necessidade de cirurgia de coração aberto, e tem efeitos secundários tais como a indução de arritmias e a causa de fuga de células de volta. A abordagem intracoronária é mais directa e menos invasiva e é o método de transplante mais utilizado, mas requer uma maior concentração de células e deve ser feita sob procedimentos intervencionistas. A via transvenosa é quase não invasiva, mas um grande número de células pode migrar para outros órgãos com fluxo sanguíneo, causando angiogénese indesejada em órgãos distantes, o que pode levar a complicações tais como hemangiomas e hiperplasia vascular da retina. A maioria dos pacientes com doença cardíaca isquémica é submetida a intervenção coronária em conjunto com o transplante de células estaminais de medula óssea, e o efeito da terapia celular na reestenose após a intervenção também tem sido um foco de preocupação. Assim, embora o transplante de células estaminais de medula óssea ofereça esperança para o tratamento de pacientes com insuficiência cardíaca em fase terminal, a segurança da terapia com células estaminais também tem sido amplamente questionada. 1. Restenose Wen Shang-yu et al. utilizaram pequenos porcos para preparar um modelo de enfarte do miocárdio e exploraram o efeito do transplante de células nucleadas de medula óssea única sobre a reestenose das artérias coronárias no stent. Concluíram que o transplante de células estaminais de um único núcleo de medula óssea não aumentou a incidência de reestenose in-stent após intervenção coronária num pequeno modelo suíno de isquemia miocárdica. Chen et al. utilizaram cateteres de angioplastia coronária transluminal percutânea para dilatar a aorta toracoabdominal do rato para criar um modelo de lesão arterial, e injectaram CEM de medula óssea na aorta do rato. Tendera et al. trataram doentes com enfarte agudo do miocárdio com medula óssea autóloga e células progenitoras periféricas através de transplante coronário e não encontraram restenose associada. Boyle et al. trataram pacientes com doença cardíaca isquémica crónica com G-CSF mobilizaram células estaminais de medula óssea e artérias coronárias transplantadas e também não encontraram nenhuma reestenose associada no stent. Em contraste, Steinwender et al. encontraram um aumento significativo na incidência de reestenose e reinfartação no stent após 6 meses de seguimento com transplante coronário de células estaminais de sangue periférico mobilizado em pacientes com enfarte agudo do miocárdio após ICP bem sucedida. Assim, estudos com animais e estudos clínicos têm mostrado resultados mistos. Quais são as causas e mecanismos específicos de reestenose que ocorrem? ainda não são claras. 2. arritmias As arritmias desencadeadas pelo transplante de células são maioritariamente observadas no transplante de células estaminais musculares esqueléticas e são principalmente causadas por injecções transendocárdicas ou epicárdicas; não foram relatadas arritmias de transplante trans-coronariano. Os transplantes de células estaminais musculares esqueléticas têm miotrubos altamente desenvolvidos com contractilidade anormalmente activa e não são dependentes de células hospedeiras. Não há ligação entre os miócitos, enquanto que a ligação entre os cardiomiócitos hospedeiros é, pelo contrário, reforçada e a contracção das células estaminais miogénicas não pode ser transmitida aos cardiomiócitos hospedeiros circundantes. O sinal eléctrico dos myotubos excita uma descarga lenta dependente da tensão num duplo impulso, assemelhando-se ao controlo de um nervo e não à acção da própria célula. As células estaminais embrionárias têm um potencial de acção e contracção coerente e conduzem a um ritmo inferior ao dos cardiomiócitos normais. A presença de connexin45 e a heterogeneidade dos canais iónicos no início do desenvolvimento conduzirá a uma condução lenta no miocárdio, resultando em arritmias fraccionárias. Estudos de pinças de membrana isoladas confirmaram a presença de múltiplos tipos de potenciais de acção em células estaminais embrionárias com velocidades máximas de potencial frontal reduzidas, períodos prolongados de inactividade e actividade eléctrica espontânea em cultura. Sugere-se que estas células estaminais podem desencadear arritmias a partir de três mecanismos diferentes, nomeadamente mecanismos de dobragem, auto-regulação e desencadeamento. Verificou-se que a injecção de CEM de medula óssea em corações de porcos pós-infarto aumentou a densidade nervosa simpática ventricular, aumentando assim a contratilidade e a fracção de ejecção, mas também predisposta a arritmias ventriculares; as células estaminais da medula óssea na área do enfarte durante a diferenciação tinham não só características morfológicas dos seus próprios cardiomiócitos, mas também características electrofisiológicas dos cardiomiócitos embrionários, sugerindo que o miocárdio regenerado era arritmogénico. Constatou-se que os miócitos cardíacos tinham efeitos arritmogénicos. No entanto, ao contrário das células estaminais musculares esqueléticas, tem havido poucos relatos até à data de arritmias malignas após arritmias autólogas de medula óssea em humanos ou animais. 3. reacções adversas à mobilização, isolamento, recolha e transfusão de células estaminais do sangue periférico A incidência global de reacções adversas à mobilização, isolamento, recolha e transfusão de células estaminais do sangue periférico (PBSC) foi relatada por Li Zhanquan como sendo de 71,4%, incluindo 37,1% durante a mobilização PBSC e 15,3% durante o isolamento e recolha de PBSC, incluindo 8,6% para dormência perioral hipocalcémica e 5,6% para angina pectoris. A incidência de reacções adversas durante a infusão PBSC através da artéria coronária foi de 20,0%, incluindo bradicardia sinusal em 2,9%, paragem sinusal + bloqueio AV de III grau + hipotensão em 2,9%, fibrilação ventricular em 2,9% e queda da pressão sanguínea em 11,4%. Apesar da elevada incidência de efeitos adversos neste método de tratamento do enfarte agudo do miocárdio, todos estes efeitos adversos foram resolvidos após a interrupção do medicamento e do tratamento sintomático, não tendo ocorrido efeitos adversos incorrectáveis; não ocorreram mortes. Além disso, relataram outras reacções adversas tais como: dores ósseas, hipotermia, erupção cutânea, mal-estar, embolia esplénica e exacerbação da insuficiência cardíaca ou angina de peito. 4. outros eventos adversos Gao Lianru et al. descobriram que alguns pacientes tiveram arrepios e febre durante o transplante transcoronário e que após o tratamento a temperatura do paciente diminuiu. george et al. mostraram que o transplante de células progenitoras esplénicas derivadas de células endoteliais (EPCs) e células da medula óssea num modelo de apoE-/- rato acelerou a aterogénese e reduziu os marcadores associados à estabilidade da placa Yoon et al. observaram que a injecção intracoronária de células da medula óssea num modelo de rato causou calcificação dentro do miocárdio mostrando que as células injectadas estavam directamente envolvidas no processo, de acordo com os resultados de Sata et al. que mostraram que num modelo experimental as células derivadas da medula óssea formavam um grande número de células musculares lisas que constituíam a aterosclerose. O transplante intracoronário de CEM de medula óssea causou isquemia miocárdica aguda e microinfarção subaguda do miocárdio, e também foi relatado que as células mononucleares de medula óssea em cultura in vitro podem espontaneamente exibir uma tendência para proliferar rapidamente, e que a injecção desta população celular em animais pode transformá-las ainda mais em células com propriedades malignas. No entanto, não há relatos clínicos de iniciação de tumores. Por conseguinte, a maioria dos estudos até agora realizados demonstraram que o transplante de células estaminais é seguro.