>>br /> A “terapia de cocktail” mais eficaz para o tratamento do VIH pode controlar eficazmente a replicação do vírus no organismo.
Os doentes infectados pelo VIH com menos de 50 cópias de RNA por mililitro de sangue podem esperar viver 30-40 anos ou mais. No entanto, como o vírus não pode ser eliminado, é necessária medicação a longo prazo, o que causa muitos inconvenientes para o indivíduo infectado. Portanto, são necessárias novas terapias para alcançar uma “cura funcional” para o VIH, um estado de remissão sustentada após o tratamento, onde o RNA do VIH por mililitro de sangue é mantido mesmo após a descontinuação dos medicamentos antivirais.
O RNA permanece abaixo de 50 cópias por mililitro de sangue, e o número de células T e a função permanecem normais.
O paciente de Berlim é o único paciente com SIDA reconhecido como tendo sido completamente curado através de um transplante de células estaminais de sangue (vulgarmente conhecido como transplante de medula óssea). American Brown, um paciente com SIDA a viver em Berlim, Alemanha, que tinha estado em terapia anti-retroviral de combinação altamente activa (vulgarmente conhecida como terapia de “cocktail”) desde 1996, foi encontrado com leucemia em 2006 e estava a morrer. Após a quimioterapia, recebeu um receptor CCR5 Δ32 mutação de células estaminais hematopoiéticas de mutação pura e parou o seu tratamento anti-retroviral em 2008. Até à data, não só a leucemia de Brown não regressou, como o VIH é indetectável no seu corpo e ele foi miraculosamente “curado” da SIDA.
O VIH no corpo de Brown foi “limpo” graças a um transplante de células estaminais com o defeito do gene CCR5. As células estaminais implantadas sobreviveram e diferenciaram-se no corpo de Brown, substituindo as próprias células sanguíneas de Brown, de modo que as novas células CD4 de Brown não só tiveram uma função imunitária normal, mas também resistiram à infecção pelo HIV-1 porque a superfície celular carecia de CCR5, um co-receptor necessário para a invasão do HIV.
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No entanto, a sorte de Brown é difícil de replicar porque as células estaminais utilizadas para transplante requerem não só uma combinação de tecidos bem sucedida, mas também uma mutação pura no gene CCR5. Com uma taxa de correspondência tecidual de 1 em 400-10.000 para humanos não relacionados com o sangue, uma correspondência bem sucedida já é suficientemente difícil, e uma vez que não foi encontrada nenhuma população chinesa a transportar a mutação do gene puro CCR5, é quase impossível encontrar um doador adequado, tornando este método difícil de replicar na população.
Attempt to mimic, slightly lose details – Boston patient Researchers at Brigham and Women’s Hospital in Boston, USA, tentou replicar o paciente de Berlim. 2 pacientes com SIDA também receberam transplantes de células estaminais sanguíneas, o que difere do paciente de Berlim pelo facto de estas células estaminais transportarem o gene CCR5 normal. Após o transplante, o VIH dos pacientes
O RNA permaneceu abaixo de 50 cópias por mL durante muito tempo após o transplante, a contagem de células CD4 recuperou gradualmente, os títulos de anticorpos anti-HIV-1 e a afinidade antigénica diminuíram gradualmente, e o ADN viral era inferior a 0,13 cópias por milhão de células nucleadas individuais. Estes sinais indicam que a replicação do HIV-1 no corpo é efectivamente suprimida e que a “capacidade do reservatório” do reservatório viral está a diminuir. Contudo, após 12 e 32 semanas de descontinuação da terapia antiviral, ambos os pacientes experimentaram um ressalto viral. Isto é mais uma prova de que os doadores de células estaminais portadoras do defeito do gene CCR5 são a chave para o transplante hematopoiético de células estaminais para tratamento da SIDA.
>br />Borrowing from Nature, Bionic Modification – CCR5 Gene Modification Uma vez que as células T com a mutação do gene CCR5△32 podem proteger naturalmente contra a infecção pelo VIH sem perder a função imunitária normal, será que esta mudança pode ser conseguida artificialmente? Investigadores da Universidade da Pensilvânia utilizaram uma modificação do gene de nuclease do dedo de zinco para modificar as células T dos próprios doentes com VIH de uma forma que imitava o caso “paciente de Berlim”, e construíram células T CD4+ mutantes CCR5△32 que foram depois transfundidas de volta para o paciente.
Células T, que foram depois infundidas de volta no doente. Estas células T são capazes de sobreviver no corpo do paciente e defender-se contra a infecção viral sem o uso de drogas. Após 1 semana da infusão inicial, a percentagem de células T geneticamente modificadas no corpo do paciente aumentou rapidamente. Embora estas células tenham caído gradualmente no sangue ao longo de várias semanas, o declínio das células modificadas durante a interrupção da terapia antiviral foi muito menor do que o das células T não modificadas. Os seis indivíduos inscritos no ensaio estiveram completamente fora da terapia anti-retroviral durante até 12 semanas sem recuperação viral, começando 4 semanas após a importação.Os transplantes de células T geneticamente modificadas CCR5 são relativamente seguros, mas têm a desvantagem de as células terem uma duração de vida limitada, exigindo transplantes repetidos e aumentando o risco e o custo.
>br />Tratamento precoce, sem tempo a perder – uma “cura funcional” para a SIDA Em Março de 2013, investigadores na 20ª Conferência sobre Retrovírus e Infecções Oportunistas relataram a primeira “cura funcional” do mundo para a SIDA –O “Mississippi baby”, um bebé infectado pelo VIH que nasceu com terapia anti-retroviral iniciada 30 horas após o nascimento, tinha um VIH indetectável aos dois anos de idade após a interrupção do tratamento. VIH plasmático
Embora a criança tenha experimentado uma recuperação do RNA plasmático do VIH e reiniciado a terapia anti-retroviral 27 meses após a interrupção, o caso ainda sugere aos cientistas que a terapia anti-retroviral precoce pode minimizar o tamanho do reservatório do VIH, prolongar a remissão de uma recaída virológica, e retardar a progressão da doença. Questões sobre o momento e duração óptimos do início da terapia antiviral e métodos de avaliação do reservatório viral continuam por investigar.
>br />HIV-1 doentes infectados sem terapia antiviral combinada têm geralmente dificuldade em controlar os níveis sanguíneos do vírus, mas cerca de 1% dos doentes infectados são capazes de manter o HIV-1 sanguíneo a níveis indetectáveis durante muito tempo num estado natural sem tratamento. O estudo francês VISCONTI observou que cerca de 15% dos que iniciaram a terapia antiviral no início da infecção pelo VIH-1 ainda eram capazes de controlar a sua viremia 24 meses após a interrupção do tratamento. Estes indivíduos infectados não tinham o fundo genético dominante ou a resposta imunitária celular que podem desempenhar um papel no controlo natural da viremia em indivíduos infectados, nem a carga viral e os níveis de células CD4 no momento da terapia antiviral inicial determinaram, presumivelmente reduzindo a extensão da invasão do sistema imunitário pelo VIH e limitando o tamanho do reservatório viral do corpo em caso de infecção pelo VIH no início da infecção pelo VIH com terapia antiviral.
O tamanho do reservatório determina o tempo de recidiva, e quanto menor for o reservatório, mais tarde a recidiva. A estratégia “matar tudo” é activar o HIV latente, expulsá-lo das células, e depois matar o vírus libertado através de terapia antiviral ou imunoterapia combinada, reduzindo assim o reservatório.
Em 2006, um novo inibidor de diacetilase histonal, vorinostato, foi aprovado pela FDA dos EUA para o tratamento do linfoma cutâneo de células T. Recentemente, os investigadores observaram um aumento significativo do RNA do VIH em células T CD4+ com infecção latente após uma única dose oral de vorinóstato em doentes submetidos a terapia antiviral.
Outros estudos também observaram que os medicamentos comparáveis pabisterostat e romidepsina têm uma capacidade mais forte de activar reservatórios virais do que o vorinostat.
Testes clínicoseverais sobre o uso de vorinostat e medicamentos semelhantes no tratamento do VIH estão actualmente em curso na China e no estrangeiro. Contudo, é necessária mais investigação sobre a frequência e duração da administração de tais medicamentos, bem como sobre os possíveis efeitos secundários e a tolerabilidade desta terapia.
Nota: Neste momento, apesar do anúncio feito por Brigham and Women’s Hospital em Boston de que dois pacientes suspeitos de estarem curados do VIH após transplantes de medula óssea tinham recaído e que o vírus nos “bebés do Mississippi” tinha ressurgido e reiniciado a terapia antiviral, estes exemplos fornecem aos cientistas pistas vitais sobre o controlo do VIH e mostram que um tratamento precoce e agressivo pode reduzir drasticamente o reservatório do VIH em bebés. Actualmente, a única pessoa com SIDA reconhecida pela comunidade médica como “curada” é o “paciente de Berlim” neste artigo.