O cancro do pulmão de pequenas células (SCLC) representa cerca de 20-25% dos cancros do pulmão, e de acordo com dados epidemiológicos recentes, este tipo tem vindo a diminuir. O SCLC é causado pela transformação maligna das células Kulchitsky do pulmão, e é classificado pela OMS em células de aveia, células intermédias e tipos de células mistas [2]. A doença é mais comum nos homens do que nas mulheres; o local de origem é predominantemente os grandes brônquios (tipo central). As características clínicas da doença são: curto tempo de multiplicação e rápida progressão das células tumorais, frequentemente acompanhadas de anomalias endócrinas ou síndrome carcinoide; à medida que os pacientes desenvolvem metástases transmitidas pelo sangue numa fase precoce e são sensíveis à radioterapia, o tratamento do cancro do pulmão de pequenas células deve basear-se na quimioterapia sistémica, combinada com a radioterapia e a cirurgia como o principal tratamento. A terapia combinada é a chave para o tratamento bem sucedido do cancro do pulmão de pequenas células. SCLC tem um elevado grau de malignidade, desenvolve-se rapidamente e pode ter metástases extensas e distantes numa fase inicial. 70-90% dos doentes têm metástases linfáticas ou subclínicas clínicas ou da corrente sanguínea no momento do diagnóstico, e o curso natural da doença é curto. O curso natural da doença é curto. SCLC localizado é tratado com uma combinação de quimioradioterapia com um RR de 65-90%, CR de 45-75%, MST de 10-16 meses e uma taxa de sobrevivência de 5 anos de 18-51%; SCLC extensivo pode também atingir um RR de 70-85%, CR de 20-30%, MST de 6-12 meses e uma taxa de sobrevivência de 5 anos de 1-2%.
Orientações de quimioterapia NCCN dos EUA, para SCLC.
Os regimes de quimioterapia de primeira linha incluem ① regime EP de fase limitada (DDP/VP-16), regime CE (CBP/VP-16), combinado com radioterapia. (ii) Para além dos regimes EP e CE, os regimes DDP/CPT-11 podem ser adoptados na fase extensiva.
Os regimes de quimioterapia de segunda linha devem ser preferidos aos novos ensaios clínicos; se o tumor tiver recorrido dentro de 3 meses e o paciente estiver de boa saúde, pode ser considerado paclitaxel, doxorubicina, Kenzyme (gemcitabina) e isociclofosfamida; se o tumor tiver recorrido durante mais de 3 meses, pode ser considerado topotecan, irinotecan, regime CAV (CTX/ADM/VCR), Kenzyme, paclitaxel, VP-16 oral ou novobiocarbe. Se o tumor se tiver repetido durante mais de 6 meses, o regime de primeira linha pode ser mantido.
Regimes de quimioterapia de primeira linha: os mais utilizados incluem caV, VP16+DDP/CBP, IFO+VP16+DDP, sendo o CAV mais mielotóxico do que os outros dois regimes! Regimes de segunda linha: podem ser utilizados regimes não resistentes a cruzamentos.
(1) Se for usado CAV, EP/IEP pode ser usado em vez disso, com uma eficiência aproximada de 15-20%.
（New desenvolvimentos em regimes de segunda linha: existe agora um novo medicamento, o TOPOTECAN, que se tornou o pilar principal da quimioterapia de segunda linha a nível internacional! No entanto, é mais tóxico para a medula óssea e deve ser usado com precaução! Há também muitos estudos de regimes de cancro do pulmão de células não pequenas que estão agora a alcançar alguma eficácia. O mais notável é o CPT-11 + DDP, que tem mostrado resultados muito bons no Japão. Outros medicamentos incluem: paclitaxel, doxorubicina, etc.
A eficácia da quimioterapia de segunda linha em pacientes com SCLC recorrente depende principalmente do tempo entre a remissão após o tratamento de primeira linha e a recidiva do tumor. Os pacientes que falharam a terapia de primeira linha ou que estiveram em remissão por menos de 3 meses após a terapia de primeira linha são altamente resistentes à quimioterapia e normalmente não respondem a quaisquer medicamentos citotóxicos. O objectivo da terapia de primeira linha é matar as células sensíveis à quimioterapia. A terapia de resgate para tumores refractários é menos de 10% eficaz e a sobrevivência é geralmente semanas após o tratamento de segunda linha. Por outro lado, a eficácia da terapia de segunda linha pode aumentar se o tempo entre a remissão e a progressão for superior a 3 meses, também conhecido como SCLC “sensível”, onde a eficácia é susceptível de aumentar à medida que o tempo entre a remissão e a progressão aumenta.
A quimioterapia combinada é mais eficaz do que a monoterapia: por exemplo, uma combinação de 4 drogas CODE (DDP, VCR, ADM, VP-16) é 88% eficaz no SCLC recorrente, mas este regime não mostra uma eficácia superior à da quimioterapia combinada padrão no tratamento de primeira linha, e a sua viabilidade não é clara devido à sua elevada toxicidade. Para pacientes que receberam CTX, ADM e VCR/VP-16 combinados com DDP como tratamento de primeira linha, VP-16, IFO combinados com regimes de DDP podem ter uma eficiência de 55%. A utilização destes regimes combinados deve ser individualizada de acordo com o estado do paciente, tempo para recorrência, função dos órgãos principais, etc.
Os pacientes SCLC com progressão da doença após quimioterapia padrão de primeira linha e recaída no prazo de 3 meses após a conclusão da quimioterapia inicial ficaram desiludidos com todos os regimes de quimioterapia (<10% de eficácia). As suas melhores opções são os cuidados de apoio, a radioterapia paliativa e a inclusão em ensaios clínicos. Para pacientes com progressão da doença superior a 3 meses após a quimioterapia, a quimioterapia de segunda linha pode ser mais eficaz, particularmente com os regimes recomendados de CAE,CAV,CBP/PTX,VP-16/IFO/DDP, mas com tempos de remissão mais curtos.
Radioterapia
Dose e modalidade de radioterapia
Para o cancro do pulmão de pequenas células, é utilizada radioterapia convencional de 1,8-2Gy/dia durante 5 semanas, com uma dose total de cerca de 50 Gy. A quimioterapia é administrada como quimioterapia de indução antes da radioterapia ou como quimioterapia de manutenção após a radioterapia. Os ensaios das fases I e II de hiper-segmentação acelerada e quimioterapia simultânea estão em curso, mostrando que os efeitos secundários precoces são maioritariamente tolerados, mas não foram relatadas taxas de sobrevivência a longo prazo. O estudo estrangeiro ECOG/RTOG comparou os resultados da radioterapia torácica com uma vez por dia durante 5 semanas e duas vezes por dia durante 3 semanas numa dose total de até 45 Gy. Ambos os grupos foram tratados com quimioterapia simultânea com regimes EP, mostrando que a radioterapia de hiper-segmentação melhorou a sobrevivência e viabilidade e reduziu a taxa de recorrência local. A sobrevivência mediana aumentou de 19 para 23 meses, as taxas de sobrevivência a 1, 2 e 5 anos aumentaram de 63%, 44% e 16% para 67%, 47% e 26%, e as taxas de recorrência local diminuíram de 52% para 36%. Contudo, a desvantagem foi o aumento da incidência de esofagite por radiação no grupo de radioterapia hiper-segmentada.
Na mesma análise retrospectiva dos resultados SWOG, as taxas de recorrência local foram de 43% e 69% nos grupos irradiados de forma apropriada e inadequada, respectivamente, p=0,04. Os relatórios clínicos acima referidos tendem a apoiar a irradiação de grandes campos, enquanto que o campo utilizado no ensaio clínico 0096(11) do Intergrupo norte-americano foi: 1,5 cm fora da margem do tumor, ipsilateral ao hilo. O mediastino foi irradiado desde a entrada torácica até à região subxifóide, sem irradiação profiláctica do hilo contralateral ou da região supraclavicular bilateral, que se diz ter sido amplamente adoptada em estudos clínicos na América do Norte e na Europa. Definição de “irradiação de grande campo”: Por exemplo, em casos de lesões primárias com metástases ipsilaterais dos gânglios hilares e mediastinais, o volume de irradiação deve incluir: 2 cm para além da margem do tumor, as regiões hilares esquerda e direita, o mediastino (entrada torácica para o processo subxifóide) e a região supraclavicular bilateralmente.
Calendário da radioterapia – sequência ,
A radioterapia para melhorar a sobrevivência em LD SCLC está relacionada com o momento do tratamento, ou seja, o momento em combinação com a quimioterapia. (1) Os resultados de estudos no Canadá, Japão e Jugoslávia apoiam a radioterapia precoce. (2) Os resultados do estudo CALGB mostraram que a radioterapia tardia era superior à radioterapia precoce, mas houve um factor de confusão de uma dose mais baixa de quimioterapia no grupo de radioterapia precoce neste estudo. (3) Não há provas que justifiquem o início da radioterapia após a conclusão de toda a quimioterapia.(4) Para situações clínicas específicas, tais como grandes tumores, perturbações combinadas da função pulmonar e atelectasias obstrutivas, 2 ciclos de quimioterapia seguidos de radioterapia é razoável. Isto facilita o esclarecimento da extensão da lesão, reduz o volume da irradiação e permite ao paciente tolerar e completar a irradiação cerebral de radioterapia
O cérebro é um local frequente de metástases distantes no SCLC e a incidência pode atingir os 50%. Nos últimos anos, com quimioterapia sistémica e radioterapia torácica eficazes, o número de pacientes com SCLC em fase limitada que sobrevivem durante um longo período de tempo aumentou significativamente. A questão da radiação cerebral profiláctica (ICP) foi, portanto, levantada. Estudos demonstraram que a ICP é melhor após RC e não em pacientes com RP, e que a ICP é melhor após a conclusão da quimioterapia do que antes da conclusão da quimioterapia. Há duas opiniões anteriores sobre a realização de ICP em pacientes com SCLC de fase limitada que atingiram a RC: aqueles que têm a visão negativa acreditam que a radioterapia profiláctica do cérebro não é recomendada e que a radiação cerebral deve ser administrada após o desenvolvimento de metástases cerebrais, com base nas seguintes razões.
(1) Mais de 90% das metástases cerebrais são acompanhadas por metástases de outros órgãos
(2) A presença de metástases cerebrais seguidas de radioterapia ainda pode ter um bom efeito paliativo
(3) A ICP está associada a danos cerebrais radiológicos
(4) Uma pequena proporção de pacientes ainda desenvolve novamente metástases cerebrais após a ICP, quando os danos cerebrais causados pela radiação aumentam e a quimioterapia não é eficaz. No entanto, muitos estudos realizados nos últimos anos demonstraram que: e a maioria dos danos cerebrais por radiação anteriormente classificados já estava presente antes da radioterapia, as ICP devem ser realizadas após a CR para SCLC em fase limitada, e que as ICP melhoram a sobrevivência global e sem doenças, melhoram as taxas de sobrevivência de 2 e 3 anos dos doentes com SCLC (3YS15,3% a 20,7%), e reduzem a incidência de metástases cerebrais cumulativas de 2 anos (que podem de 67% a 40%), e a ICP é recomendada no final da quimioterapia para pacientes com SCLC em fase limitada de CR.
A análise das doses de irradiação preventiva para o cérebro (ICP) (8Gy, 24-25Gy, 30Gy, 36-40Gy) nos casos em remissão completa da radioterapia mostrou (1) uma tendência para uma taxa mais baixa de metástases cerebrais com dose crescente (2) tempo de irradiação: uma tendência para uma taxa mais baixa de metástases cerebrais quando a ICP foi dada mais cedo (3) a análise não mostrou um efeito significativo da ICP na inteligência
Tratamento cirúrgico
Vários grupos de colaboração de cancro do pulmão estrangeiro conduziram numerosos ensaios clínicos. Todos os pacientes com cancro do pulmão de pequenas células foram primeiro submetidos a quimioterapia de indução pré-operatória, seguida de cirurgia para aqueles com quimioterapia de indução eficaz, e depois suplementados com quimioterapia e radioterapia torácica após a cirurgia. A quimioterapia de indução pré-operatória variou de 2 a 4 semanas, com uma eficácia quimioterápica total superior a 88%. A quimioterapia de indução pré-operatória é eficaz em 60-70% dos pacientes que se submetem a tratamento cirúrgico. Destes, mais de 80% podem ser tratados com ressecção radical.
A capacidade da quimioterapia de indução pré-operatória para melhorar a cura e as taxas de sobrevivência do cancro do pulmão de pequenas células foi demonstrada em numerosos ensaios clínicos. A sobrevivência pós-operatória está intimamente relacionada com a fase TNM, com uma melhor taxa de sobrevivência de 5 anos de 70% para a fase 1 e um tempo médio de sobrevivência de 20-33 meses e uma taxa de sobrevivência de 5 anos de 20%-30% para pacientes com fases 2 e 3 após terapia combinada. A sobrevivência a longo prazo após a quimioterapia pré-cirúrgica de indução é geralmente alcançada em pacientes que são candidatos à lobectomia radical, enquanto os pacientes que ainda requerem uma pneumonectomia total após a quimioterapia de indução têm uma baixa taxa de sobrevivência de 5 anos inferior a 10%.
Não há um padrão uniforme de como continuar o tratamento multidisciplinar após a cirurgia. O princípio geralmente aceite é que, excepto nos casos em que não existam células tumorais remanescentes na amostra ressecada cirurgicamente e não se possam encontrar metástases distantes, todos os outros casos devem ser tratados com uma terapia abrangente baseada em quimioterapia de acordo com a fase patológica pós-operatória.
Para casos inoperantes, deve ser utilizado um tratamento multidisciplinar.
Marcadores específicos
Os marcadores de cancro do pulmão de pequenas células devem ter sensibilidade e especificidade diagnóstica. Actualmente, a enolase específica do neurónio (NSE) é um bom marcador tumoral para o carcinoma de pequenas células, mas existem algumas deficiências. Tais deficiências incluem baixas taxas positivas em doentes em fase inicial, resultados positivos no cancro do pulmão de células não pequenas, falsos positivos em espécimes hemolisados e diferenças menos significativas entre indivíduos normais saudáveis e cancro do pulmão de pequenas células. Se o tratamento for eficaz, os níveis de NSE nos doentes podem cair dentro dos limites normais após um ou dois cursos de quimioterapia. NSE exponencialmente crescentes são um preditor fiável de recorrência, e são mais valiosos na avaliação do prognóstico dos doentes com SCLC, mas não podem prever quando é que a recorrência irá ocorrer. Pro-Gastrin-Re leasingPeptide31-98 (ProGRP) tornou-se recentemente mais um bom marcador para o cancro do pulmão de pequenas células. Como novo marcador do cancro do pulmão de pequenas células, o ProGRP tem alta sensibilidade e especificidade, com valor preditivo positivo e valor preditivo negativo acima dos 90%, e uma taxa positiva mais elevada para lesões em fase limitada do que a NSE, o que melhora até certo ponto a possibilidade de diagnóstico precoce, e fornece informação valiosa para a resposta pós-quimioterapia, avaliação da eficácia, monitorização da doença durante o curso da doença e determinação do prognóstico.