A oftalmopatia de Graves é a manifestação extra-tiróide mais comum da doença de Graves e caracteriza-se por uma resposta inflamatória nos tecidos orbitais, ou seja, um aumento da quantidade de gordura devido à síntese anormal de fibroblastos (pré-adipócitos), o que leva à remodelação dos músculos oculares, tecido conjuntivo orbital e tecidos. A reactividade cruzada imunitária entre os antigénios da tiróide e da superfície fetal pode ser a patogénese da oftalmopatia de Graves, com os receptores da tirotropina (TSH-R) e os receptores IGF-1 (IGF-1R) nos fibroblastos fetais a desempenharem um papel fundamental.
A maioria dos artigos publicados nos últimos anos foram sobre a patogénese da oftalmopatia de Graves e, embora reflectindo a investigação mais recente, as revisões disponíveis centraram-se principalmente no tratamento da oftalmopatia activa de Graves, enfatizando a importância da imunossupressão. Estudos recentes relevantes (na sua maioria abertos) relataram a potencial eficácia de novas abordagens terapêuticas, e estes agentes biológicos podem servir como alternativas aos agentes imunossupressores esteroidais.
Durante décadas, os esteróides têm sido a primeira linha de tratamento da oftalmopatia activa de Graves, uma vez que não existem dados convincentes para apoiar outros medicamentos com efeitos anti-inflamatórios e imunossupressores iguais ou melhores do que os actualmente disponíveis. A maioria dos estudos demonstrou que os corticosteróides podem reduzir a inflamação e o congestionamento da órbita ocular.
Normalmente, a prednisona oral (0,5-1 mg/kg/d) melhora no prazo de uma semana e a dose é então gradualmente reduzida ao mínimo necessário para manter a melhoria. No entanto, se o tratamento for prolongado, podem ocorrer efeitos secundários a longo prazo, incluindo hepatotoxicidade, síndrome de Cushing, osteoporose, cataratas, glaucoma e diabetes mellitus.
Recentemente, um número crescente de estudos demonstrou que a terapia por choque com metilprednisolona (ivMP) intravenosa é mais eficaz e causa menos efeitos secundários do que a prednisona oral de dose elevada. Contudo, uma limitação desta terapia é que uma proporção significativa (20-30%) de doentes com oftalmopatia Graves activa não responde ao ivMP, enquanto outros 10-20% são propensos a recair após a interrupção do tratamento.
Num ensaio clínico multicêntrico recente de pacientes com oftalmopatia activa de Graves conduzido pelo European Graves Eye Group Centre, aproximadamente 70% dos pacientes tratados com uma dose elevada de ivMP (dose cumulativa de 7,5g) como tratamento de choque mostraram uma melhoria na inflamação, e o efeito da alta dose de ivMP foi mais forte do que a dose média (5g) e a dose baixa (2,5g), mas apenas 50% dos pacientes mostraram uma melhoria na função do músculo ocular. No entanto, apenas 50% dos pacientes mostraram uma melhoria na função dos músculos dos olhos.
Até 20% dos doentes não respondem a qualquer dose de terapia com esteróides e, mais importante, mais de 4% dos doentes experimentam a progressão da doença e são susceptíveis à neuropatia óptica relacionada com a oftalmopatia da tiróide (DON) devido à supressão do nervo óptico na órbita do olho.
Por estas razões, nos últimos anos, foram descobertas terapias imunossupressoras alternativas com base na hipótese de que estão disponíveis novos medicamentos que visam diferentes antigénios na patogénese da oftalmopatia de Graves.
Alvos da imunoterapia na doença ocular de Graves
Os principais factores associados à fase de resposta inflamatória da oftalmopatia de Graves (ou seja, a fase activa, durante a qual a progressão da doença leva ao alargamento da cavidade ocular, degradando a função visual do doente e afectando a sua qualidade de vida) são os seguintes: primeiro, antigénios expressos em órgãos alvo inflamatórios, nomeadamente TSH-R e IGF-1R na superfície dos fibroblastos; segundo, citocinas inflamatórias e outros factores humorais envolvidos em múltiplas fases de progressão da doença; e terceiro, agentes imuno-efectivos. e, mais uma vez, as células imunitárias ou efetoras, as células B e as células T.
Atingir o receptor TSH
As substâncias actualmente disponíveis são pequenas moléculas TSH-R, e dois grupos de investigadores estudaram o seu papel nas células da tiróide e nos fibroblastos de órbita. Os seus estudos fornecem pistas importantes para o desenvolvimento de antagonistas do TSH-R. Estas pequenas moléculas podem funcionar como agonistas TSH-R (activando o receptor), antagonistas neutros (inibindo a activação do receptor induzida por agonistas), e agonistas inversos (inibindo a activação do receptor induzida por agonistas, assim como a activação basal e constitutiva).
Os agonistas da TSH-R inversa podem ser eficazes no tratamento do hipertiroidismo de Graves, particularmente nos pacientes com maior probabilidade de obter remissão e naqueles com oftalmopatia de Graves. Foi demonstrado que numa linha de células da tiróide de rato Fischer TSH-R (FRTL-5), o composto Org274179-0 foi capaz de inibir a sinalização basal, activada por TSH e activada por anti-corpo estimulante da tiróide.
Assim, os antagonistas do TSH-R são também capazes de inibir a activação do TSH-R nos fibroblastos da fossa ocular de Graves, o que representa um novo tratamento para a doença ocular de Graves. Além disso, outro pequeno antagonista da molécula TSH-R, NCGC00229600, inibe os ligandos TSH-R nos fibroblastos foveais, o que por sua vez permite a acumulação de ácido hialurónico na órbita do olho. Estas descobertas apoiam a hipótese de que um potente antagonista de TSH-R pode ser benéfico no tratamento da doença de Graves no futuro.
Atingir o receptor IGF-1
IGF-1R é coexpresso com TSH-R em fibroblastos na órbita ocular de pacientes com oftalmopatia de Graves. Tietumumab (RV001) é um anticorpo monoclonal totalmente humanizado que se liga ao domínio estrutural da subunidade extracelular IGF-IR e tem sido utilizado como tratamento para uma variedade de tumores sólidos e linfomas. Estudos recentes mostraram que é capaz de reduzir a proliferação de células normais e fibroblastos de oftalmopatia de Graves. O Tietumumab encontra-se actualmente num ensaio clínico aleatório controlado por placebo de fase 2 em doentes com oftalmopatia de Graves activa. O estudo está a ser realizado nos EUA e Europa com uma inscrição prevista de 80-100 pacientes e espera-se que esteja concluído em 2016.
Citoquinas inflamatórias
1. factor alfa de necrose tumoral
As citocinas inflamatórias desempenham um papel importante no desencadeamento e manutenção da resposta inflamatória. Estudos demonstraram que o factor de necrose tumoral-α (TNF-α) tem um papel importante na doença ocular de Graves e outras doenças auto-imunes. O etanercept anti-TNF é uma proteína de fusão dimérica contendo o domínio ligante extracelular do receptor humano TNF-α de 75 kDa. Etanercept liga-se especificamente a TNF e bloqueia a ligação de TNF aos receptores de superfície celular. paridaens et al. trataram 10 pacientes com oftalmopatia de Graves activa com etanercept, com 6 pacientes que não responderam. Além disso, até à data, nenhum estudo relatou que a eficácia e os efeitos secundários do etanercept sejam superiores aos do ivMP.
2. Interleukin-6 (IL-6)
Estudos demonstraram que os receptores IL-6 e IL-6 solúveis são activados e as concentrações de receptores de IL-6 solúveis no soro são elevadas em doentes com doença ocular de Graves. Tolimumab é uma Ig monoclonal de receptor IL-6 humanizado e aprovado pela FDA.
O anticorpo G1 para o tratamento da artrite reumatóide (AR) moderadamente a severamente activa e demonstrou ser uma boa promessa num ensaio clínico recente em doentes com doença ocular de Graves resistente ao ivMP.
O estudo mostrou uma melhoria na pontuação da actividade clínica em 18 pacientes após tratamento com tolimumab, uma redução da proeminência ocular em 13 pacientes, uma melhoria da mobilidade ocular em 15 pacientes, e uma melhoria da neuropatia óptica compressiva num paciente que não necessitava de descompressão foveal. Estes resultados preliminares positivos justificam um ensaio clínico aprofundado.
3. Interleukin-1 (IL-1)
Estudos iniciais de Cawood et al. mostraram que a IL-1 estimulava a proliferação de fibroblastos foveais in vitro e que a actividade era reforçada pela adição de extracto de tabaco à solução de cultura, mas que este efeito podia ser inibido por anticorpos anti-IL-1. Embora estes dados sugiram que o bloqueio da via de sinalização da IL-1 pode ser benéfico no tratamento da doença ocular activa de Graves, esta hipótese ainda não foi testada em ensaios clínicos.
Células B alvo
Os benefícios terapêuticos das terapias de esgotamento das células B sublinham o papel das células B na promoção da doença auto-imune humana. As células B estão envolvidas numa variedade de respostas imunitárias. Após a proliferação específica de antigénios, as células B entram no centro germinal, alterando os receptores de antigénios e gerando agregados de células B de memória de longa duração responsáveis pela geração e manutenção dos níveis de anticorpos séricos.
Nas doenças auto-imunes, os auto-anticorpos podem ser a causa da doença ligando-se directamente a receptores específicos (por exemplo, receptores TSH nas membranas das células da tiróide na doença de Graves) ou formando complexos imunitários nos tecidos, activando localmente a resposta complementar e assim induzindo a inflamação.As células B são também células importantes que apresentam antigénios que ajudam a desencadear a resposta auto-imune.
Rituximab
Rituximab (RTX) é aprovado pela FDA para o tratamento de linfoma não-Hodgkin, AR e sarcoidose verruciformis, mas também é usado para tratar uma variedade de doenças auto-imunes fora da sua indicação. rituximab é um anticorpo monoclonal quimérico de rato humano que visa os antigénios B-lymphocyte, que são antigénios B-lymphocyte específicos humanos. os antigénios b-lymphocyte são expressos em pelo menos 95% das células B (células B imaturas a maduras), mas não em plasmócitos produtores de anticorpos.
Assim, a terapia RTX remove linfócitos B e plasmócitos de curta duração, deixando para trás plasmócitos de longa duração. A produção de anticorpos é assim mantida e os níveis permanecem inalterados mesmo quando as células periféricas B estão esgotadas.
Nos humanos, o mecanismo de acção de RTX no tratamento de doenças auto-imunes permanece pouco claro e diz-se que está principalmente relacionado com o seu efeito directo de esgotamento das células B ou o seu efeito indirecto na produção de auto-anticorpos. Notavelmente, a resposta ao tratamento nem sempre está associada ao esgotamento completo das células B e RTX pode não afectar os auto-anticorpos no sangue. Em ensaios clínicos de RTX para RA, RTX foi eficaz na redução dos sintomas, com melhorias geralmente ocorrendo dentro de 8-16 semanas.
Este efeito foi mantido durante todo o período de esgotamento das células B (geralmente 16-24 semanas). RTX pode actuar tanto através de vias mediadas por Fc como por Fab-mediated, que envolvem a activação de duas vias de efeito imunitário distintas: indução de citotoxicidade mediada por células anti-corpo e citotoxicidade dependente do complemento, respectivamente. A citotoxicidade mediada por células anti-corpo surge através do recrutamento de potentes células efectoras que expressam o receptor Fc (ou seja, células assassinas naturais e granulócitos polimorfonucleares). Monócitos e macrófagos também desempenham um papel importante numa variedade de modelos de esgotamento das células B do rato, onde são capazes de recrutar para locais de inflamação.
A razão para usar RTX para tratar a oftalmopatia de Graves é bloquear a produção de auto-anticorpos patogénicos, e a depleção das células B envolve a apresentação de antigénio e a produção de citocinas inflamatórias. Desde o primeiro relatório de um estudo em que RTX tratou com sucesso um paciente com oftalmopatia de Graves moderada a grave, RTX foi estudado em 43 pacientes com oftalmopatia de Graves, a maioria em estudos não controlados.
Dois relatórios recentes destacam que RTX pode ser eficaz em pacientes com oftalmopatia de Graves, mesmo em doses mais baixas do que o actual tratamento da artrite reumatóide auto-imune. salvi et al. reportaram que, após a injecção de apenas 100 mg do fármaco, a titulação de RTX foi interrompida em 2 pacientes devido aos efeitos adversos da libertação instantânea de citocinas. estudos demonstraram que este RTX induz todas as células B periféricas esgotamento e melhorar a oftalmopatia de Graves inactiva.
Mais recentemente, Mitchell et al. trataram oito pacientes com oftalmopatia Graves activa e resistente aos esteróides e um paciente com oftalmopatia Graves inactiva com RTX. O estudo mostrou que cinco pacientes (55%) apresentavam manifestações clínicas de DON. Antes do esgotamento das células B periféricas, embora dois pacientes tenham recebido uma dose completa de RTX (1000 mg, 2 doses), seis pacientes receberam apenas uma dose de 500 mg em 2 gotas e os outros 1 em 3.
Em pacientes com doença activa, a oftalmopatia de Graves melhorou rapidamente, com apenas quatro pacientes a experimentarem efeitos secundários ligeiros após a primeira injecção. Todos os pacientes com DON concomitante mostraram uma melhoria nos sintomas e uma redução na classificação NOSPECS de grau 6 para grau 4.
Devido à falta de ensaios clínicos aleatórios e de estudos de eficácia quantitativa, ainda não foi encontrada uma dose adequada para o tratamento da oftalmopatia de Graves activa. foram recentemente relatados resultados preliminares de dois ensaios clínicos aleatórios em curso que avaliaram RTX para o tratamento da oftalmopatia de Graves. salvi et al. compararam a eficácia de RTX com ivMP em doentes com oftalmopatia de Graves activa moderada a grave, tendo a redução de CAS como ponto final primário. o tratamento com rTx resultou numa redução significativa de CAS, independentemente da dose administrada (1000 mg ou 500 mg ).
Na semana 24, todos os pacientes do grupo tratado com RTX tinham melhorado os sintomas em comparação com 69% no grupo tratado com ivMP (p<0,001). não se observou recidiva da doença no grupo tratado com rtx e em 5 pacientes do grupo tratado com ivmp. Dados sobre parâmetros secundários (pontuação total dos olhos, mortalidade e qualidade de vida) ajudarão a determinar se a rtx é uma terapia modificadora da doença. <
p=””>E Stan et al. descobriram que RTX não era eficaz no tratamento da oftalmopatia activa de Graves em comparação com o grupo placebo. O estudo foi realizado em 21 pacientes e dois casos desenvolveram neuropatia óptica após tratamento com RTX. As diferenças nos critérios de recrutamento podem ser capazes de explicar o enviesamento entre os resultados destes dois estudos.
As reacções adversas relacionadas com a infusão, que normalmente ocorrem durante a primeira dose de RTX, são o efeito secundário mais comum de RTX e podem estar relacionadas com o facto de se tratar de um anticorpo monoclonal humanizado. A pré-administração de anti-histamínicos e baixas doses de hidrocortisona antes da dosagem e a diminuição da taxa de infusão durante a primeira hora de dosagem podem reduzir os efeitos secundários. A libertação de citocinas inflamatórias e a activação do complemento são causas de reacções infusivas agudas, que podem ocorrer em 10% dos doentes, mas são geralmente reversíveis.
Foi também relatado que o RTX aumenta o risco de infecção, particularmente de recorrência da hepatite B. O risco elevado de doença está associado à dose e duração da administração e é mais comum em doentes oncológicos. Uma análise retrospectiva recente de 3000 pacientes com AR mostrou taxas comparáveis de infecção grave com RTX em comparação com placebo e metotrexato durante um período de observação de 9,5 anos. Não foi observado qualquer risco acrescido de malignidade ao longo do tempo.
Esta análise sugere que a RTX foi melhor tolerada ao longo do tempo, mesmo após vários cursos de tratamento. A leucoencefalopatia multifocal progressiva (LPM) tem sido relatada em doentes tratados com RTX, mas principalmente em doentes com lúpus eritematoso sistémico (LES). Pelo menos 40% dos casos de LPM ocorrem em doentes com LME, incluindo aqueles com relativamente pouca imunossupressão, sugerindo que o próprio LME também pode ser capaz de prever o desenvolvimento de LPM.
Células T alvo
Estudos demonstraram que RTX também pode afectar as células T do sangue periférico em pacientes com oftalmopatia de Graves. 8 pacientes com oftalmopatia Graves grave activa foram tratados com RTX em doses de 1000mg e 500mg cada 2 semanas e receberam medicação anti-alérgica após a administração. Embora todos os pacientes tenham demonstrado esgotamento das células B, como esperado, os níveis reduzidos de subconjuntos de células T de IGF-1R-expressoras também foram associados a uma melhoria dos sintomas clínicos em comparação com o pré-tratamento. Se este mecanismo de acção está subjacente à melhoria dos sintomas clínicos da oftalmopatia de Graves com RTX ou se é simplesmente um fenómeno incidental de tratamento requer estudos adicionais para ser demonstrado.
Conclusão
A utilização de novos agentes imunossupressores como potenciais tratamentos futuros para a oftalmopatia de Graves tornou-se uma nova área de investigação de considerável interesse nos últimos anos. Os dados disponíveis mostraram alguma promessa, mas as dimensões das amostras destes estudos são demasiado pequenas. Portanto, espera-se que grandes estudos clínicos randomizados e controlados por placebo demonstrem os resultados do tratamento de todos estes biólogos actuais. Entretanto, espera-se que os dados dos estudos RTX (o anticorpo monoclonal mais amplamente estudado) sejam publicados no futuro. Os resultados iniciais parecem sugerir que o RTX tem um efeito ameliorativo sobre a doença ocular de Graves.