A aplasia pura dos glóbulos vermelhos (APCR) é uma anemia causada por uma redução significativa ou aberração dos glóbulos vermelhos na medula óssea, caracterizada por anemia ortoblástica com reticulocitopenia e redução extrema ou aberração dos glóbulos vermelhos precursores na medula óssea. No passado, a ACR foi associada a hipoplasia de eritroblastos, eritroblastopenia, agenesia de glóbulos vermelhos, anemia hipoplásica e anemia aregenerativa. A PRCA foi descrita pela primeira vez por Kaznelson em 1922 e foi separada da anemia aplástica. Apesar da sua baixa prevalência, a PRCA tem atraído muita atenção devido à sua associação com mecanismos imunitários. Existem dois tipos de PRCA: hereditária e adquirida. A PRCA hereditária (anemia de Diamond-Blackfan), que se desenvolve maioritariamente no primeiro ano de vida, é autossómica dominante num terço dos casos. 75% dos doentes são tratados eficazmente com glucocorticóides, mas o transplante alogénico de células estaminais hematopoiéticas é possível nos doentes que falham. Esta última pode ser secundária a uma infeção pelo microvírus B19, leucemia linfocítica granular (LGLL), outras doenças linfoproliferativas, timoma, doenças auto-imunes, pós-transplante de células estaminais hematopoiéticas, anticorpos anti-eritropoietina, utilização de determinados medicamentos prejudiciais, etc. A PRCA também pode ser classificada como aguda ou crónica, sendo a forma aguda mais comum em crianças e apresentando um curso auto-limitado, e a forma crónica mais comum em adultos. As manifestações clínicas da PRCA são altamente heterogéneas devido às diferentes etiologias, pelo que a escolha do tratamento deve ser determinada pela patogénese da doença. I. Etiologia e patogénese: (i) PRCA associada ao microvírus B19: O parvovírus é o vírus de ADN mais pequeno, contendo um genoma de ADN de cadeia simples com tropismo tecidular. O antigénio do grupo sanguíneo P (glicosilado eritrocitário) é o recetor primário para a entrada do vírus nas células e a replicação viral está limitada às células progenitoras eritróides [1]. Estudos in vivo e in vitro revelaram que este vírus destrói as células alvo e termina a eritropoiese. É possível que a falha eritropoiética seja a única manifestação da infeção pelo microvírus B19. A resposta é normalmente terminada pela imunidade humoral 1-2 semanas após a infeção com o vírus. Em hospedeiros imunodeficientes, tais como receptores de transplante de órgãos, infectados com VIH ou doentes pós-quimioterapia, a falta de anticorpos específicos e a persistência da infeção viral resultam no desenvolvimento de reperfusão vermelha pura [2]. A infeção pelo PV-B19 em populações não imunodeficientes pode causar eritema infecioso em crianças, crise remitente de anemia hemolítica e nado-morto durante a gravidez. (ii) PRCA mediada por células T e células NK: Estudos revelaram que a proliferação anormal de grandes linfócitos granulares (LGLs) está intimamente associada à PRCA. Os LGLs podem ser divididos em células T e células NK. Os LGLs t expressam CD3 e αβTCR (alguns são γδTCR); os LGLs NK Os LGLs podem desencadear a lise de glóbulos vermelhos jovens por (1) reconhecimento de um ligando desconhecido expresso em progenitores da linhagem vermelha através do recetor de células T (TCR)[3]. (2) Ligação ao FcR (ou seja, molécula CD16) na superfície da membrana dos LGLs através de anticorpos contra células progenitoras eritróides [4]. (3) Um mecanismo de “perda de inibição” devido à expressão reduzida de moléculas HLA-I de classe I nas células-alvo. Devido à expressão reduzida ou ausente de moléculas MHC de classe I nas células progenitoras eritróides (CFU-E), estas são reconhecidas e lisadas pelas suas próprias células NK [5]. Este tipo de PRCA ocorre frequentemente em doentes com doença proliferativa γδT-LGL. (iii) PRCA dependente de anticorpos: Krantz et al. referiram pela primeira vez que o plasma de doentes com PRCA podia inibir a síntese de hemoglobina nas suas próprias células da medula óssea in vitro. Os soros associados a anticorpos anti-EPO de doentes com PRCA também inibem o crescimento de células progenitoras da linhagem vermelha in vitro [6]. Embora a PRCA possa ser causada por auto-anticorpos anti-endogénicos da EPO, raramente ocorre em doentes que nunca foram tratados com EPO humana recombinante. A ocorrência de PRCA associada à EPO humana recombinante tem sido relatada como estando principalmente associada a alterações da forma de dosagem, seguida de condições raras como tampões de borracha não revestidos e administração subcutânea do produto [7]. A PRCA dependente de anticorpos pode também ocorrer em doentes com transplante alogénico de células estaminais hematopoiéticas. Foi relatada a ocorrência de hemólise retardada e de PRCA em doentes submetidos a HSCT de dadores ABO incompatíveis, possivelmente devido à reação de anticorpos contra a hemaglutinina alogénica, particularmente anticorpos IgA, com antigénios de grupos sanguíneos progenitores da linhagem vermelha incompatíveis nos doentes, tendo sido também observada uma correlação direta entre o tempo de recuperação dos reticulócitos e o tempo de desaparecimento dos anticorpos contra a hemaglutinina nos doentes [8]. (iv) PRCA associada ao timoma: Os timomas são tumores epiteliais do timo associados a doenças autoimunes paraneoplásicas, mais frequentemente na miastenia gravis. A patogénese exacta do timoma que conduz à PRCA não é clara e pode dever-se a uma menor capacidade de inibição das células do timoma do que das células epiteliais tímicas normais para a formação e ativação de clones de células T auto-reactivas. Muitos doentes desenvolvem PRCA após timectomia. A eficácia da terapêutica imunossupressora e a expansão de células T oligoclonais sustentam que a PRCA associada ao timoma é mediada por mecanismos auto-imunes [9]. (v) Displasia da linhagem vermelha associada à MDS: A PRCA adquirida pode ser uma manifestação precoce da MDS. Uma análise da eritropoiese em 360 pacientes com SMD mostrou que seis deles (1,7%) estavam associados à hipoproliferação eritropoiética [10]. Pode haver múltiplos defeitos genéticos não relacionados que podem levar à insuficiência eritropoiética em pacientes com SMD, como em experiências in vitro nas quais se observou que mutações no gene N-RAS induziam defeitos na proliferação de células precursoras eritróides [11]. (vi) Outras causas de PRCA: várias doenças hematológicas malignas, tumores sólidos, infecções, doenças auto-imunes e doenças vasculares do colagénio, gravidez e insuficiência renal grave podem levar à PRCA. Mais de 50 outros medicamentos foram associados à PRCA, como a fenitoína sódica, sulfonamidas, azatioprina, medicamentos anti-tuberculose, procaína, ribavirina, etc. II. Diagnóstico e avaliação inicial Fazer uma história clínica cuidadosa, incluindo antecedentes de medicação e de infeção; testes de função hepática e renal; séries de auto-anticorpos (incluindo anticorpos antinucleares e anti-EPO); a aspiração e a biópsia da medula óssea são essenciais para o diagnóstico de PRCA (por exemplo, a presença de glóbulos vermelhos primitivos gigantes dispersos num esfregaço de medula óssea é uma alteração caraterística da infeção persistente por PV-B19); exame citogenético da medula óssea; análise de TCR e citometria de fluxo imunofenotipagem (CD2, CD3, CD4, CD5, CD8, CD16, CD56, CD57, etc.), com especial atenção para a exclusão de LGLL e de doenças linfoproliferativas crónicas das células NK; testes relacionados com a virologia; e imagiologia por TC ou RMN para excluir timoma ou outro linfoma. Não existe uma norma internacional para o diagnóstico da doença remitente vermelha pura. Em 1987, a 4.ª Conferência Nacional da Sociedade Chinesa de Hematologia estabeleceu os seguintes critérios: 1. sinais e sintomas clínicos de anemia, ausência de hemorragia, ausência de febre, ausência de hepatoesplenomegalia; 2. análises laboratoriais: hemoglobina abaixo do normal; reticulócitos <1%, valor absoluto reduzido; contagem de glóbulos brancos e plaquetas dentro dos valores normais, classificação e morfologia normais. O VCM, o HCM e o CHCM estão dentro dos limites normais. Imagem da medula óssea: a linhagem vermelha é significativamente inferior ao normal em todas as fases, com menos de 5% de glóbulos vermelhos nucleados; as linhagens de granulócitos e megacariócitos são normais; não há hematopoiese patológica e há poucas anomalias genéticas nas três linhagens. teste de Ham e teste de Coombs negativos, teste de Rous na urina negativo. O ferro sérico, a capacidade total de ligação do ferro e a ferritina podem estar aumentados. O diagnóstico de anemia vermelha pura baseia-se numa redução significativa da linha vermelha no sangue e na medula óssea. São efectuados outros testes para a diferenciar de outras anemias. 1) Terapêutica imunossupressora: Os doentes com timoma, anticorpos contra a EPO ou que não tenham mostrado sinais de recuperação da linhagem vermelha após um mês de tratamento devem ser considerados para terapêutica imunossupressora. Os agentes imunossupressores incluem glucocorticóides, ciclosporina, CTX, ATG, anticorpos monoclonais anti-CD20, anticorpos monoclonais anti-CD52, etc. [12]. A eficácia das hormonas, do CTX e da ciclosporina no tratamento da PRCA foi descrita na literatura como sendo de 30-62%, 7-20% e 65-87%, respetivamente; a eficácia das hormonas combinadas com CTX em doentes refractários é de cerca de 50% [13]. Uma vez que a PRCA é uma doença rara e não existem grandes séries de estudos prospectivos que permitam determinar a melhor opção de tratamento, a eficácia a longo prazo dos medicamentos deve ser cuidadosamente ponderada em relação aos efeitos adversos. (1) Corticosteróides: Os glucocorticóides foram os primeiros agentes imunossupressores utilizados no tratamento da PRCA e são atualmente o tratamento de escolha, sobretudo em doentes adolescentes. A prednisona 1mg/Kg/d por via oral é administrada até à remissão, com cerca de 40% dos doentes em remissão em quatro semanas, e a dose pode ser reduzida quando a pressão eritrocitária atinge 35%, com uma dose recomendada não superior a 12 semanas. A principal falha da terapia hormonal é a recaída, que ocorre dentro de um ano após a remissão, e aproximadamente 77% das recaídas podem ser remitidas com o tratamento [14]. Os efeitos secundários dos glucocorticóides, como a miopatia, a infeção, a hiperglicemia e as fracturas, conduzem frequentemente à interrupção forçada do medicamento e devem ser observados durante a administração. (A CsA é também o fármaco mais eficaz para a PRCA associada ao timoma [15]. Numa análise retrospetiva de 185 doentes realizada pelo grupo japonês PRCA Research Collaborative Group [16], as taxas de remissão foram de 74% e 60% para a CsA e a terapêutica com glucocorticóides, respetivamente; a sobrevivência média sem recidivas foi de 103 meses no grupo da CsA, superior à do grupo da terapêutica hormonal (33 meses). A nefrotoxicidade foi a principal preocupação da CsA. A nefrotoxicidade é o principal efeito secundário limitante da CsA e deve ser monitorizada de perto e reduzida para a dose mínima de manutenção durante a administração. (3) Fármacos citotóxicos: Estes fármacos incluem a azatioprina e a ciclofosfamida, que são mais apropriados para doenças como a PRCA associada à LGLL, que requerem uma citorredução. A taxa de resposta global com CTX ± glucocorticóides foi de aproximadamente 66% a 100%, com uma duração média de remissão de 32-53 meses, sendo a remissão mais longa com CTX combinado do que com prednisona isolada [17]. Dois dos 14 doentes com ACR associada à LGLL ainda apresentavam recaídas 21 e 39 meses após a interrupção da terapêutica de manutenção com CTX, respetivamente. Os médicos devem estar cientes dos segundos tumores relacionados com o tratamento, da gonadotoxicidade e de outros efeitos adversos da aplicação prolongada de CTX. Recomenda-se que a terapêutica de indução com CTX oral não dure, idealmente, mais de 6 meses, sendo depois substituída por outros agentes relativamente menos tóxicos, como a terapêutica de manutenção com CsA. Alguns doentes sem tratamento prévio podem responder à fludarabina ou à cladribina [18]. 2) Tratamento biológico da ACR e outras medidas: A utilização de ATG, alemtuzumab e daclizumab para a ACR adquirida tem sido considerada eficaz na literatura, mas a eficácia a longo prazo necessita de mais observação. A gamaglobulina intravenosa contém anticorpos neutralizantes do microvírus B19 e é eficaz na PRCA associada à infeção pelo vírus B19 em doentes imunodeficientes, aumentando significativamente a contagem de reticulócitos e os níveis de hemoglobina. Foi também registada uma remissão com esplenectomia e terapêutica de substituição do plasma. Alguns doentes com PRCA registaram uma melhoria a longo prazo após a troca de plasma, presumivelmente devido à remoção dos anticorpos causadores. O timoma deve ser removido prontamente para evitar a disseminação local da malignidade, mas a cirurgia não melhora a hematopoiese da medula óssea. Os androgénios, a eritropoietina, a esplenectomia e o transplante de células estaminais hematopoiéticas não são recomendados como opções de tratamento de primeira linha de rotina para o refluxo vermelho puro.