Os contraceptivos orais combinados (COC) são preparações hormonais esteróides combinadas que contêm estrogénios e progesterona e que são utilizadas para o controlo da natalidade. A primeira formulação de COC foi desenvolvida e aprovada para comercialização em 1960, e após mais de 50 anos de desenvolvimento, o COC tornou-se um dos métodos contraceptivos mais utilizados a nível mundial, com uma taxa de gravidez de apenas 0,3 por 100 mulheres por ano quando usado correctamente. Contudo, na China, muitos clínicos estão frequentemente confusos acerca da aplicação de COC, particularmente no que diz respeito à utilização a longo prazo, implicações de segurança para a função reprodutiva e descendência, e o risco de malignidades ginecológicas, resultando numa baixa probabilidade de recomendar COC para contracepção. Este artigo explica algumas questões focadas e comuns de percepção clínica relativamente ao COC. O primeiro COC, Enovid, foi introduzido nos EUA em 1960. Nos 50 anos seguintes, os COC tornaram-se um dos métodos contraceptivos mais utilizados em todo o mundo, devido à sua eficácia, simplicidade, reversibilidade e benefícios para além da contracepção. O objectivo é reduzir o número de efeitos adversos que podem ocorrer durante a utilização, aumentando ao mesmo tempo os benefícios para a saúde para além da contracepção. Os COC são utilizados para controlar a fertilidade, inibindo a ovulação, alterando o muco cervical, alterando a morfologia e função do endométrio, e interferindo com a função das trompas de falópio. Em alguns países europeus e americanos, a utilização de COC entre mulheres em idade fértil atingiu mais de 30%, enquanto que na China, devido a uma longa falta de conhecimento de COC dentro e fora da indústria, ou à existência de múltiplas barreiras, a taxa de utilização entre mulheres casadas que utilizaram contracepção é de apenas cerca de 1%. O uso prolongado de COC é prejudicial para o organismo e deve ser interrompido? Desde a sua introdução, o COC tem sido amplamente aceite pelas mulheres nos países desenvolvidos pela sua eficácia contraceptiva, mas existe uma preocupação crescente sobre a segurança do uso cíclico ininterrupto a longo prazo do COC, que envolve três aspectos principais, incluindo doenças cardiovasculares, carcinogénese e segurança reprodutiva. Existe alguma evidência clínica e consenso especializado de que o risco de segurança associado ao uso de COC é o tromboembolismo venoso (TEV), incluindo trombose venosa profunda e embolia pulmonar, e que o risco acrescido de TEV ocorre dentro de 3-6 meses após a ingestão do medicamento e não continua a aumentar com a duração do uso de COC. Ao contrário das preocupações, as seguintes evidências também sugerem benefícios do uso de COC a longo prazo. A investigação básica e a prática clínica têm-se concentrado consistentemente na associação entre o uso de COC e a ocorrência de TEV, e numerosos estudos têm sido realizados durante um longo período de tempo mostrando que o risco de TEV é aumentado nas mulheres que tomam COC, a 9 por 10.000 mulheres-anos, o que é uma vez mais elevado do que nas mulheres que não estão grávidas e não tomam COC, mas muito inferior ao risco de TEV durante a gravidez e o puerpério (30 por 10.000 mulheres-anos e 65 por 10.000 mulheres-anos, respectivamente). Além disso, a taxa de mortalidade devida ao TEV é muito mais baixa do que a devida ao aborto. Além disso, em 2007, Dinger et al[3] descobriram que o risco de TEV era muito baixo no início do uso de COC, especialmente nos primeiros 3 meses; quando usado novamente após um período de descontinuação, o risco de TEV aumentou novamente. o risco de TEV também incluiu factores como o tabagismo, história de diabetes, obesidade e hipertensão, e as mulheres com estes factores de risco devem evitar o uso de COC. Em 2011, Wei et al[4] relataram um estudo transversal no qual 491 mulheres completaram questionários e testes de BMD, incluindo 460 mulheres que também foram analisadas para a deformidade da coluna vertebral, numa população seleccionada aleatoriamente entre os 50 e 80 anos de idade. Os resultados mostraram que, depois de se ajustarem aos factores de confusão, as mulheres que tinham tomado COC tinham uma BMD integral e espinal significativamente mais elevada do que as mulheres que não tinham utilizado COC; e quanto maior for a duração da utilização de COC, mais significativo será o efeito protector na sua reduzida BMD integral e espinal. O risco de deformação vertebral foi significativamente menor durante 5 a 10 anos de utilização de COC. Em 2013, Nagy et al[5] realizaram análise genética do cromossoma fetal por amniocentese em 5.222 mulheres grávidas. 119 anomalias cromossómicas foram detectadas, incluindo estrutura ou número cromossómico anormal, e 37 mulheres grávidas mais velhas com dados completos e fetos confirmados com trissomia do cromossoma 21, trissomia do cromossoma 18 ou trissomia do cromossoma 13 por amniocentese foram seleccionadas como o grupo de estudo, enquanto 37 mulheres grávidas mais velhas com fetos confirmados com trissomia do cromossoma 21, trissomia do cromossoma 18 ou trissomia do cromossoma 13 por amniocentese foram seleccionadas como o grupo de estudo. O grupo de estudo incluiu 92 mulheres grávidas em idade materna avançada com cariótipos fetais normais, e foi obtida informação detalhada sobre factores que afectam o número de ovulações durante o período reprodutivo de ambos os grupos. Os resultados mostraram que as mulheres grávidas com fetos trissómicos tiveram uma duração média mais curta de utilização de COC antes da gravidez (3,4, 6,0 anos, respectivamente, P=0,001 4) e um número médio mais elevado de ovulações __ avaliadas (274,6, 224,0, respectivamente, P=0,000 3). Isto sugere que quanto maior for a duração da utilização anterior de COC e menor o número de ciclos ovulatórios, menor será a incidência de fetos com trissomia do cromossomo 21. Em resumo, os resultados dos estudos sobre a segurança da utilização de COC a longo prazo sugerem que a utilização de COC é segura e que a utilização a longo prazo pode proporcionar benefícios adicionais. Não há provas que sugiram a necessidade do uso intermitente de COC e o risco de gravidez não intencional só é aumentado durante a interrupção intermitente da utilização. Pode uma gravidez não planeada enquanto se toma COC levar a malformação fetal ou à morte? O COC tem sido amplamente utilizado no estrangeiro desde que foi comercializado. Já em 1990, Bracken [6] utilizou uma meta-análise (Meta-análise) para avaliar o risco de malformações congénitas nos descendentes de mulheres que deram à luz após uma má utilização de COC no início da gravidez, e analisou separadamente as malformações cardíacas congénitas e os defeitos dos membros curtos. Isto sugere que não há correlação entre o uso de COC no início da gravidez e defeitos físicos no recém-nascido. Em 2009, N?rgaard et al[7] realizaram um estudo de caso-controlo sobre a associação entre o uso de COC materno no início da gravidez e o risco de hipospadias em descendentes masculinos, utilizando dados médicos nacionais dinamarqueses, em que todos os casos de hipospadias diagnosticadas pós-natal (n=1.683) foram seleccionados entre bebés nascidos vivos entre Janeiro de 1996 e Dezembro de 2005. Dez casos sem hipospadias foram seleccionados aleatoriamente como controlos (n=15.650) entre bebés no mesmo hospital e de idade comparável, e os resultados do estudo não apoiaram uma associação entre a administração de COC no início da gravidez e um risco acrescido de hipospadias em descendentes masculinos. Em 2008, Jellesen et al[8] seguiram uma coorte de 92 719 mulheres grávidas na Dinamarca de 1996 a 2002 para estudar a associação entre o uso de COC durante a gravidez e a mortalidade fetal e mostraram que o uso de COC durante a gravidez não aumentou o risco de morte fetal (HR=1,01, 95% CI 0,71 a 1,45). O uso de COCs antes e durante a gravidez não estava associado ao aumento da mortalidade fetal. Em conclusão, a administração de COC antes ou durante a gravidez não aumentava o risco de defeitos fisiológicos fetais ou morte. É necessário deixar de usar COC durante 3-6 meses antes da gravidez? Até à data não existem provas de que as mulheres que tomam COC tenham de deixar de tomar o fármaco durante 3-6 meses antes da gravidez. Em 1985, Harlap et al. estudaram 33.545 mulheres grávidas e descobriram que entre 8.522 mulheres que tinham tomado COC e engravidado no prazo de um mês após a interrupção do medicamento, a incidência de malformações nos seus bebés era de 17,2 por 1.000, uma diferença estatisticamente insignificante em comparação com a incidência de malformações em 25.023 bebés nascidos de mulheres que usavam outros contraceptivos ou sem contracepção (1,50%-2,01%). A diferença não foi estatisticamente significativa. Nem o uso de COC para contracepção em mulheres em idade fértil nem o uso indevido de COC durante a gravidez é teratogénico em recém-nascidos. Além disso, o COC actualmente utilizado na prática clínica é excretado ou limpo dentro de um curto período de tempo após a administração. A ovulação pode ser retomada cerca de 2 semanas após a descontinuação do COC. Portanto, a gravidez pode ser considerada após a descontinuação do COC e não há necessidade de esperar 3 a 6 meses. O uso de COC tem algum efeito na fertilidade? O uso de COC não só não tem efeitos adversos sobre a função reprodutiva da mulher, como também tem um efeito protector significativo, principalmente através dos seguintes aspectos de efeitos directos ou indirectos: 1, mulheres que usam COC de forma consistente e correcta, a taxa de gravidez no primeiro ano é de apenas 0,3 por 100 mulheres por ano, o que pode efectivamente evitar a gravidez indesejada e o aborto, especialmente o aborto repetido, que é a melhor protecção para a função reprodutiva da mulher. 2. o COC pode efectivamente reduzir o risco de doença inflamatória pélvica. O principal mecanismo é que o COC pode aumentar a viscosidade do muco cervical e parar o movimento ascendente de microrganismos patogénicos no tracto genital inferior. Por outro lado, o COC inibe o endométrio, reduz o fluxo menstrual e diminui o risco de doença inflamatória pélvica devido ao refluxo menstrual do sangue. Observações estrangeiras mostram que a toma de COC pode reduzir a incidência de doença inflamatória pélvica em 50% a 60%; não só que, entre as doenças inflamatórias pélvicas diagnosticadas por laparoscopia, o grau de resposta inflamatória é suave nas doenças inflamatórias pélvicas que ocorrem durante a toma de COC. 3. o COC é eficaz na prevenção da ocorrência de gravidez ectópica. O mecanismo principal é que o COC pode inibir quase completamente a ovulação e interferir eficazmente na fertilização. 90% das gravidezes ectópicas podem ser reduzidas por COC, e a literatura relata que a incidência de gravidez ectópica em utilizadores de COC é de apenas 0,005 por 1.000 mulheres-ano, semelhante à das mulheres cujos parceiros utilizam vasectomia, e muito inferior à das mulheres que utilizam preservativos, diafragmas vaginais, DIU de cobre e esterilização tubária. O forte efeito contraceptivo resulta numa incidência muito baixa de gravidez ectópica, mesmo quando a contracepção falha. Para além destes efeitos directos, o COC pode proteger a fertilidade reduzindo o risco de cancros epiteliais endometriais e ovarianos (cancro ovariano). V. O uso de COC aumenta o risco de malignidades ginecológicas e cancro da mama? Se o uso de COC a longo prazo tem um efeito no desenvolvimento de malignidades ginecológicas comuns tem sido um tema quente de investigação por estudiosos em vários países. 2010, Hannaford et al[13] publicaram um estudo de coorte prospectivo no qual 46.112 mulheres de 1.400 estabelecimentos de saúde no Reino Unido foram acompanhadas durante até 39 anos, com 819.175 mulheres-anos no grupo que tinha tomado COC e 378.006 mulheres-anos no grupo que nunca tinha tomado COC. Os resultados mostraram uma redução significativa na mortalidade de todas as mulheres que tinham tomado COC (RR=0,88, 95% CI 0,82-0,93) e uma redução significativa na mortalidade de todas as doenças malignas (incluindo cólon, rectal, endometrial e cancros ovarianos). 1) COC e cancro dos ovários: A incidência de cancro dos ovários é a terceira maior entre os tumores malignos dos órgãos reprodutores femininos, e a sua patogénese é complexa, com um factor importante provavelmente relacionado com a proliferação anormal de células epiteliais superficiais dos ovários causada pela ovulação repetida do ovário. Estudos posteriores realizados em vários países demonstraram que o COC pode reduzir o risco de cancro dos ovários e esta conclusão está bem estabelecida. Hankinson et al. mostraram que quanto maior for a duração da utilização de COC, menor será o risco de cancro dos ovários, com uma redução de 10%-12% no risco de cancro dos ovários após 1 ano de utilização e uma redução de 50% no risco de cancro dos ovários após 5 anos de utilização. Numerosos estudos realizados nos últimos anos demonstraram também que o COC tem um efeito protector contra o desenvolvimento do cancro dos ovários, e que a protecção do COC contra o desenvolvimento do cancro dos ovários pode funcionar inibindo a ovulação e baixando os níveis de gonadotropina no sangue. Em 2013, uma Meta-análise de 24 estudos relevantes no PubMed e outras bases de dados da Havrilesky et al. mostrou que a toma de COC reduziu o risco de cancro dos ovários em 27% em comparação com mulheres que nunca tinham tomado COC, e que o grau de redução do risco estava relacionado com a duração da toma do medicamento, com aqueles que tomaram COC durante 10 anos ou mais reduzindo o risco de cancro dos ovários em pelo menos 50%. Os resultados também mostraram que o grau de redução de COC estava relacionado com a idade da primeira dose e o tempo decorrido desde a última dose, com a idade da primeira dose mais cedo e quanto mais curto o tempo decorrido desde a última dose, mais forte o efeito na redução do risco de cancro dos ovários. Está agora bem estabelecido que o risco de cancro dos ovários é reduzido nas mulheres que tomam COC, e quanto mais cedo for a idade da primeira dose e maior o tempo entre doses, menor o risco de cancro dos ovários, e o efeito protector persiste após a descontinuação do medicamento. 2) COC e cancro endometrial: O cancro endometrial é uma das três doenças malignas mais comuns em ginecologia, e a maioria dos cancros endometriais são dependentes do estrogénio. Isto indica que o uso de COC reduz significativamente o risco de cancro endometrial e que o efeito protector continua a aumentar com o uso continuado. O mesmo estudo também concluiu que o risco relativo de cancro endometrial era de 0,33, 0,41 e 0,51 mesmo após 5, 10 e mesmo 20 anos de descontinuação da COC, respectivamente, confirmando que o efeito protector da COC contra o cancro endometrial persiste. O mecanismo de acção do COC na redução do risco de cancro do endométrio pode ser que o COC inibe a estimulação do endométrio pelo estrogénio secretado pelos próprios ovários, enquanto que a componente progestina altamente eficaz do COC pode transformar suficientemente o endométrio para evitar a proliferação excessiva do endométrio, e a utilização cíclica do COC também faz com que o endométrio se desprenda e descarregue periodicamente, conseguindo assim o efeito protector do endométrio e reduzindo assim a sua probabilidade de desenvolver cancro. Estudos recentes de mais estudiosos demonstraram ainda mais o efeito protector da utilização de COC na ocorrência de cancro endometrial. 3. COC e cancro do colo do útero: O cancro do colo do útero é a malignidade clínica mais comum dos órgãos genitais femininos, e a infecção persistente com HPV de alto risco é agora reconhecida como o agente causal mais importante. Outros factores associados ao seu desenvolvimento incluem múltiplos parceiros sexuais, primeiras relações sexuais <16< span=""> anos de idade, parto precoce, e nascimentos múltiplos, mas a associação entre a utilização de COC e o risco de cancro do colo do útero não é clara. Dois estudos de coorte prospectivos no Reino Unido, que analisaram mais de 1 milhão de mulheres-anos e 500.000 mulheres-anos respectivamente, tinham um risco relativo de cancro do colo do útero de 1,3 (95% CI 0,9-1,9) e 3,4 (95% CI 1,6-8,9), sugerindo que a utilização de COC aumenta o risco de cancro do colo do útero. Em 2009, Wang et al. realizaram uma Meta-análise da literatura publicada por académicos estrangeiros de 1999 a 2008 sobre a relação entre a utilização de COC e o desenvolvimento do cancro do colo do útero escamoso. 8 artigos foram seleccionados incluindo 3.415 casos e 4.037 controlos, mas os resultados da análise ainda não conseguiram concluir que a utilização de COC aumentava o risco de cancro do colo do útero. Apesar das conclusões inconsistentes, a conclusão mais internacionalmente aceite é agora que as mulheres com infecção por HPV que utilizam COC durante muito tempo estão em risco acrescido de cancro do colo do útero. 4) COC e cancro da mama: O cancro da mama é a malignidade feminina mais comum e o uso excessivo de estrogénios exógenos é um dos factores de alto risco para o desenvolvimento do cancro da mama. Um grande número de estudos nos últimos anos confirmou que a toma de COC não aumenta o risco de cancro da mama. Em 2002, Marchbanks et al. realizaram um estudo abrangente e descobriram que a incidência de cancro da mama em mulheres com idades compreendidas entre os 35-64 anos não era significativamente diferente da de mulheres da mesma idade que não tinham tomado COC, independentemente de o terem utilizado recentemente ou anteriormente, e que o risco relativo de cancro da mama nos dois grupos era de 1,0 e 0,9, respectivamente; na utilização a longo prazo de COC e na utilização de doses elevadas de estrogénios contendo (etinil estradiol níveis ≥50 μg) do COC, também não houve aumento na incidência de cancro da mama entre as mulheres. Além disso, não houve aumento na incidência de cancro da mama em mulheres com antecedentes familiares de cancro da mama que estavam a tomar COC. Os Critérios Médicos da OMS para a Escolha do Método Contraceptivo afirmam que o COC não aumenta o risco de cancro da mama e é uma escolha contraceptiva adequada não só para mulheres em idade reprodutiva em geral, mas também para mulheres com antecedentes familiares de cancro da mama; para mulheres com antecedentes familiares de cancro da mama, são necessários exames regulares da mama durante a utilização. As questões acima referidas são problemas de percepção comuns no uso clínico do COC hoje em dia e têm um impacto generalizado, perturbando seriamente o pessoal clínico e tornando impossível às mulheres escolherem o método contraceptivo certo, resultando em sérios danos que não devem ser feitos. Aqui, precisamos de nos concentrar no seguinte: o COC é geralmente seguro para mulheres saudáveis em idade reprodutiva, para demorar sem interrupção; não tem efeitos adversos na função reprodutiva e é protector; é seguro para a gravidez após a interrupção e não é teratogénico para o feto mesmo quando tomado durante a gravidez; e pode reduzir o risco de algumas malignidades ginecológicas e é protector. Em conclusão, o COC é um método contraceptivo seguro, eficaz e reversível para mulheres saudáveis em idade reprodutiva que pode ser usado durante muito tempo.