Um estudo apresentado na 5ª Conferência Internacional do Cancro do Pulmão pelo Professor Fred R. Hirsch mostrou que os inibidores de tirosina quinase EGFR de próxima geração (TKIs) podem ser de grande benefício para os doentes com cancro do pulmão de células não pequenas e devem ser considerados como uma opção de tratamento padrão de segunda linha após o surgimento da resistência à terapia de primeira linha. Embora a geração de EGFR TKIs tenha melhorado significativamente as taxas de remissão e de sobrevivência sem progressão, emerge inevitavelmente uma resistência à terapia. Para muitos pacientes (49%), a resistência deve-se a uma mutação T790M adquirida. Para investigar este mecanismo de resistência, os investigadores desenvolveram uma série de TKIs de próxima geração que podem ligar selectivamente T790M, levando a taxas de remissão de quase 60% com a terapia de segunda linha. ”A nova geração de EGFR TKIs parece ultrapassar a mutação T790M”, explica o Professor Hirsch (Professor de Medicina e Professor de Patologia, Centro de Cancro da Universidade do Colorado). “Assim, esta primeira geração de resistência do EGFR TKI deu-nos mais uma vez uma nova esperança e encorajamento”. CO-1686 Um ensaio em curso de Fase I/II no qual 72 pacientes com cancro do pulmão não pequeno comutado por EGFR recorrente, T790M-positivo, foram tratados com diferentes doses de CO-1686 a 500, 625 e 750mg duas vezes por dia, continuará a ser estudado numa amostra maior. A idade média dos pacientes era de 59 anos, com 14% asiáticos e 75% femininos. Os resultados de um ensaio em curso da fase I/II apresentado na Reunião Anual da ASCO de 2014 mostraram uma taxa de remissão global de 58% em doentes com metástases cerebrais. Após 12 meses de acompanhamento, a mediana do PFS não tinha sido alcançada e a taxa de sobrevivência era de quase 78%. Os efeitos adversos no ensaio foram poucos e suaves, sendo os mais comuns as náuseas e a hiperglicemia. 33% dos doentes tiveram náuseas de grau 1/2 significativas e 53% desenvolveram hiperglicemia, 22% dos quais de grau 3. A incidência de todos os graus de diarreia era de 23% e apenas 4% dos doentes tinham uma erupção cutânea significativa. ”É excitante ver como o medicamento se vai desenvolver, e há certamente muitos ensaios clínicos planeados. Alguns estão em curso e outros ainda estão a ser planeados”, disse o Professor Hirch. “No ensaio TIGER (Lung Cancer Next Generation EGFR Mutation Inhibitor), o estudo foi comparado não só no tratamento de segunda linha mas também no tratamento de primeira linha com erlotinibe. AZD9291 Num grande ensaio da fase I, 199 pacientes com cancro do pulmão não-mutado por EGFR foram tratados com cinco doses diferentes (variando de 20 a 240 mg) de AZD9291. A idade média dos pacientes era de 60 anos, com 65% asiáticos e 32% caucasianos. Os pacientes com metástases cerebrais estáveis não foram excluídos do estudo. O número de pacientes com mutações T790M confirmadas foi de 89, com uma taxa de remissão global de 64% (95% CI; 53% a 74%) e uma taxa de controlo de doenças de 96%. Na altura da análise, a duração média da remissão sustentada não tinha sido calculada e a duração mais longa da remissão era >8 meses. As reacções adversas mais comuns foram principalmente diarreia de baixo grau (30%), erupção cutânea (24%) e náuseas (17%). reacções adversas de grau 3/4 ocorreram em 16% dos doentes, seis dos quais necessitaram de uma redução da dose. Foi notificada doença pulmonar intersticial em cinco pacientes, a maioria dos quais (n=4) aplicou AZD9291 a uma dose de 160 mg e não morreu após o tratamento. ”A nova geração de EGFR TKIs não parece ter os mesmos efeitos adversos que a primeira geração de EGFR TKIs, por isso este é um enorme passo em frente”, disse Hirsch. “Se isso é suficiente para o tratamento de pacientes, essa é outra questão. A dosagem combinada pode encontrar uma solução”. HM61713 Num ensaio de dose-escalação, o inibidor selectivo T790M HM61713 mostrou uma clara actividade anti-tumoral. A taxa de remissão em pacientes com mutação positiva foi de 29,2% e a taxa de controlo da doença foi de 75%. Os principais efeitos adversos da droga foram náuseas (32,2%), descamação da pele (26,3%), dores de cabeça (24,6%) e erupções cutâneas (23,7%). Além disso, três pacientes experimentaram dispneia de grau 3. ”A próxima geração de inibidores EGFR evoluiu realmente muito rapidamente este ano, e ouvimos os resultados de pelo menos três ensaios clínicos iniciais diferentes na Reunião Anual da ASCO de 2014,” Professor Suresh S. Ramalingam (?Emory?University Winship Cancer Institute Chief of Oncology), especialista em cancro do pulmão e Chefe de Cirurgia Torácica), disse. O programa de ensaios clínicos TIGER continuará a explorar a eficácia do CO-1686 através de vários ensaios clínicos. Além disso, um ensaio de fase II não cego começou a explorar a eficácia de 80mg de AZD9291 em doentes com cancro do pulmão metástático não pequenas células T790M positivo que progrediram após tratamento com um inibidor EGFR. Necitumumab Para além das IACT, o necitumumabe de anticorpos alvo do EGFR tem a promessa de tratar doentes não rastreados com células escamosas, cancro do pulmão de células não pequenas, um grupo muito difícil de tratar, explicou Hisch. Um ensaio SQUIRE fase III compreendendo 1093 pacientes comparou a eficácia dos regimes necitumumab + gemcitabina e cisplatina apenas com a quimioterapia. A mediana de sobrevivência global foi de 11,5 meses para os pacientes do regime incluindo necitumumabe, em comparação com 9,9 meses para os pacientes apenas em quimioterapia (HR=0,84; p=0,012). A mediana de sobrevivência sem progressão para os pacientes do regime que continham necitumumabe foi de 5,7 meses em comparação com 5,5 meses para pacientes em quimioterapia apenas (HR=0,85; P=0,02). A taxa de remissão global mediana para pacientes em regimes com necitumumabe foi de 31%, em comparação com 29% para pacientes apenas em quimioterapia (P=0,40). ”Não sabemos o destino futuro desta droga, cabe ao sistema regulador decidir”, disse Hirsch sobre o próximo passo no desenvolvimento do necitumumab. A detecção de biomarcadores para anticorpos monoclonais, embora difícil, ainda é um trabalho em curso.