Palavras-chave
A ossificação heterotópica (HO) refere-se à formação de osso em tecidos que normalmente não têm propriedades ossificantes. Inclui ossificação heterotópica secundária à lesão muscular e óssea; ossificação heterotópica neurogénica; e displasia fibrosa progressiva ossificansprogressiva (FOP). A principal característica é a rápida formação de osso calcificado nos tecidos moles e a formação de tecido ósseo ectópico 3 a 12 semanas após a lesão, causando sintomas tais como inchaço periarticular, dor, dificuldade de movimentos articulares e até mesmo impacto do nervo periférico e úlceras de pressão. A incidência de ossificação heterotópica varia muito na literatura, com a incidência de HO em pacientes com factores de risco a variar entre 80% e 90% após a artroplastia total da anca.
1. patologia de HO, diagnóstico e sua classificação
1.1 A patologia do HO é necrose muscular localizada precoce, infiltração maciça de células inflamatórias com proliferação maciça de fibroblastos e uma pequena quantidade de formação de tecido fibroso. O núcleo da camada interior é tecido mole que pode ser penetrado por raios X e contém um grande número de células mesenquimais indiferenciadas proliferantes, estas células são ricas em cromatina, os núcleos são polimórficos, por vezes podem ser vistas imagens mitóticas, mas a morfologia celular é normal; a camada intermédia tem uma grande quantidade de tecido ósseo e osteoblastos abundantes, e há muitos ossos celulares finos A camada exterior tem uma grande quantidade de depósitos minerais, formando uma concha, e finalmente tornando-se um osso denso tipo placa, com osteoblastos e osteoclastos vistos como activos na remodelação óssea.
1.2 Diagnóstico
(1) Apresentação clínica: sintomas tais como inchaço periarticular, dor, dificuldade de movimento articular, e mesmo impacto nervoso periférico e úlceras de pressão. Semelhante à celulite, tromboflebite, osteomielite ou tumor. Normalmente aparece no prazo de 14 meses após o ferimento, mas também foi relatado que aparece após 1 ano.
(2) Testes de imagem:Os raios-X podem diagnosticar claramente HO 4 a 6 semanas após o início da ossificação; a TC pode clarificar a localização exacta de HO e a sua relação com as articulações e músculos circundantes; a cintilografia óssea pode detectar HO positivo 2,5 semanas após o início da ossificação e ajudar a determinar a actividade e maturidade de HO.
(3) Testes laboratoriais:Medição de prostaglandina urinária E2 (PGE2), fosfatase alcalina sérica (AKP), níveis sanguíneos de cálcio, e PGE2 urinário elevado 24h sugerem que devem ser realizadas mais investigações.
1.3 A classificação é toda baseada em sinais radiográficos e é geralmente feita das 2 maneiras seguintes.
(1) Critérios de classificação para ossificação heterotópica em torno da anca (Brooker 1993). grau 0: sem calcificação dos tecidos moles; grau 1: pequenas lesões ossificadas separadas na anca; grau 2: imagens ossificadas da pélvis proximal do fémur a mais de 1 cm de distância; grau 3: imagens ossificadas da pélvis proximal do fémur a menos de 1 cm de distância: grau 4: ossificação completa do fémur proximal e da pélvis, com anquilose articular.
(2) Critérios de classificação para ossificação heterotópica em torno da articulação do cotovelo (Hahi et al.) Grau 1: menos de 30°; Grau 2: 30-60°; Grau 3: superior a 60°, mas sem formação de ponte de cumeeira; Grau 4: formação de ponte de cumeeira no sentido ulnar humeral.
2. mecanismos de HO
Pensa-se que a maioria dos mecanismos de ocorrência de HO são o resultado de uma combinação de hemorragia, resposta inflamatória e citocinas após lesão dos tecidos moles.
2.1 Christophe et al. descobriram que os osteoblastos ectópicos exprimem níveis significativamente mais elevados de osteocalcina, osteonectina e mRNA de colagénio tipo I do que os osteoblastos normais. a formação de HO está intimamente relacionada com a própria capacidade osteogénica, e Takashi et al. sugeriram que a potencial capacidade osteogénica poderia promover a produção de ossificação ectópica pós-operatória. A citoquina bonemorfogeneticproteína (BMP) tem uma capacidade significativa de induzir osteogénese, e estudos com animais demonstraram que o transplante de BMP fora do sistema esquelético pode resultar na formação de osso ectópico. Nos humanos, a sobreexpressão do BMP-4 devido a mutações no gene BMP-4 é uma causa importante de ossificação heterotópica. A excisão intra-operatória do osso, a remoção excessiva do periósteo, e a infecção pós-operatória são também causas importantes de ossificação heterotópica. Estudos de marcadores HO e níveis moleculares ajudaram a compreender melhor a etiologia do HO, o que requer três pré-requisitos para o seu desenvolvimento:
(1) Células estaminais mesenquimais ou células precursoras com múltiplos potenciais.
(2) A presença de factores estimulantes. Os principais factores estimulantes são a proteína bonemor-fogenética (BMP), o factor de crescimento da insulina tipo 1 (IGF-1), o transferergrowthfactor (TGF) e a prolactina. （prolactin, etc.
(3) O ambiente apropriado para a formação óssea, o desenvolvimento de HO está também relacionado com o ambiente de tecido local. Biópsias da pele e tecidos moles no local da ossificação ectópica revelaram alterações no endotélio e na membrana basal dos capilares e pequenos vasos, que podem causar hipoxia nos tecidos moles em redor da articulação, levando a alterações metabólicas e contribuindo para o desenvolvimento do HO.
2.2 Os principais estimuladores relacionados com HO são:
(1) Genes BMP:Entre os muitos estimuladores conhecidos da ossificação ectópica, os genes BMP estão mais estreitamente relacionados com a ossificação ectópica e têm a capacidade de induzir significativamente a formação óssea.a eliminação dos genes BMP-2 e BMP-4 pode levar à morte embrionária.ratos com eliminação do gene BMP-7 exibem deformidades do crânio, tórax, membros posteriores, etc. Estudos da doença ossificante progressiva da displasia fibrosa descobriram que o aumento da expressão de BMP-4 mRNA nas células dos doentes causa uma sobreexpressão do BMP-4, resultando numa ossificação ectópica. bmp é um membro da superfamília TGF-β, uma molécula proteica difusível que, quando secretada, cria um gradiente de concentração local que influencia as células circundantes a desenvolverem-se ou a diferenciarem-se em osteoblastos através de alguma via de sinalização.
(2) genes c-fos: os genes c-fos desempenham também um papel importante no desenvolvimento ósseo normal.
(3) Msx2: Num estudo de fecho prematuro da sutura craniana, Liu et al. descobriram que a sobreexpressão da Msx2 causou o fecho prematuro da sutura craniana em ratos em desenvolvimento, juntamente com a ossificação ectópica da superfície da linha média da sutura sagital do crânio.
(4) Genes antagonistas de BMP: Verificou-se que a desregulação dos antagonistas de BMP também pode causar ossificação ectópica. Foram identificados cinco antagonistas de BMP, incluindo a Nogginização, e estes antagonistas têm diferentes afinidades com diferentes BMPs. Foram encontradas mutações no gene Noggin em pacientes com FOP, e ratos com genes Noggin nocturnos podem desenvolver características semelhantes às observadas em pacientes com displasia fibrosa osteogénica progressiva.
3. prevenção e tratamento de HO
3.1 A prevenção da HO é uma complicação clínica comum na ortopedia, e têm sido utilizados tratamentos preventivos para reduzir o trauma e a hemorragia intra-operatória através da melhoria da técnica cirúrgica e da lavagem dos fragmentos ósseos da área cirúrgica com soro fisiológico adequado; tratamento farmacológico: tetrafosfonatos (difosfonatos-EHDP), analgésicos anti-inflamatórios não-esteróides (AINEs); radioterapia; e cirurgia para tecido ossificado ectópico que afecta o movimento articular excisão cirúrgica do tecido ossificado ectópico que interfere com o movimento articular. No entanto, os resultados foram menos que satisfatórios e não reduziram a formação de HO.
3.2 Tratamento medicamentoso
（The A utilização do EHDP foi largamente abandonada devido ao seu longo curso, custo elevado, resultados imprecisos e efeitos secundários.
(2) Os anti-inflamatórios e analgésicos não esteróides (AINEs) são actualmente reconhecidos como os medicamentos mais eficazes para prevenir a formação de HO. O seu mecanismo de acção consiste em bloquear a síntese de prostaglandinas inibindo a ciclo-oxigenase, alterando assim a resposta inflamatória local que desencadeia a reconstrução óssea e inibindo a diferenciação das células mesenquimais em osteoblastos. Estudos com animais descobriram que esta diferenciação começa logo a partir das 16-32h pós-injúrias, pelo que a utilização de AINE deve ser iniciada no dia pós-operatório 1. O fármaco clínico habitualmente utilizado é a indometacina, que é administrada durante 2 a 6 semanas, com ênfase no início da administração 1 a 2 d pós-operatória; se o fármaco for iniciado 5 a 7 d pós-operatória, não impedirá a formação de HO. O principal efeito secundário dos AINE é as reacções gastrointestinais e cerca de 30% dos doentes não conseguem completar o curso do tratamento devido a reacções gastrointestinais. Persistem preocupações sobre se a utilização de AINE após a artroplastia protética pode afectar o crescimento do osso na superfície da prótese, aumentando o afrouxamento asséptico e a fraca cicatrização na maior osteotomia trocantérica, e os resultados de seguimento a curto prazo sugerem que esta não é uma possibilidade acrescida, mas é necessário mais apoio de estudos de seguimento a longo prazo.
A terapia genética para HO está na fase experimental e os factores que se verificou reduzirem ou impedirem o desenvolvimento de HO são o factor de crescimento básico de Gibroblastos (bFGF); hNOG [Delta] B2; Noggin; a terapia genética precisa de ser mais investigada.
3.4 Tratamento cirúrgico A ressecção cirúrgica é o único tratamento para pacientes com disfunção articular grave em resultado da formação de HO. A cirurgia deve ser realizada após a maturidade da ossificação ectópica, e estudos demonstraram que a maturidade da lesão pode ser determinada com precisão medindo a relação de actividade metabólica do HO para o osso normal através de varreduras ósseas em série. A cirurgia deve ser realizada na ausência de manifestações de fase aguda tais como febre local e eritema, com AKP normal e varreduras ósseas normais ou quase normais; índices quantitativos de varreduras ósseas em série devem ser realizados após 2-3 meses de declínio da fase estável. garland considera que o momento da cirurgia para ossificação heterotópica é: 6 meses após trauma; 12 meses após lesão medular; e 18 meses após lesão cerebral traumática. A abordagem cirúrgica para a remoção da ossificação heterotópica no cotovelo e na anca é também descrita. Cotovelo:abordagem postero-lateral:para lesões do lado postero-lateral do cotovelo; abordagem antero-lateral:para lesões do lado anterior do cotovelo; abordagem medial:para lesões do lado medial e postero-medial do cotovelo, e para casos com deslocamento anterior do nervo ulnar. Anca: abordagem anterior: para lesões anteriores e inferiores; abordagem posterior: para lesões posteriores. As principais complicações da ressecção cirúrgica incluem hemorragia, infecção, fractura e recidiva pós-operatória. Para reduzir a taxa de recidiva pós-operatória, os AINE ou radioterapia, ou uma combinação de ambos, devem ser administrados rotineiramente no início do período pós-operatório [.
3.5 O mecanismo de acção da radioterapia é evitar a diferenciação das células mesenquimais pluripotentes em osteoblastos alterando a estrutura do ADN das células rapidamente diferenciadoras. Relativamente à segurança da radioterapia, é consensual que doses de até 3000 cGy não induzem o desenvolvimento do sarcoma.
(1) A radioterapia é administrada utilizando um acelerador linear de 4-10mV ou uma máquina de tratamento 60Co. Os métodos de irradiação incluem a radioterapia pré-operatória e a radioterapia pós-operatória.
(2) Irradiação pós-operatória: A irradiação profiláctica pós-operatória é fraccionada e iniciada dentro de 4h antes da artroplastia total da anca e dentro de 48h após a cirurgia, com uma dose de irradiação de 7-8Gy uma vez, sem diferença significativa na incidência de grau 3 a 4 HO. A literatura relata a irradiação pós-operatória de DT20Gy, 2Gy. em 10 doses; DT10Gy pós-operatória, 2Gy. em 5 doses; e 1 irradiação pós-operatória de DT7-8Gy, com efeitos preventivos semelhantes e sem diferença estatisticamente significativa. Os resultados mostraram que os pacientes que foram irradiados DT5.5Gy uma vez no pós-operatório, acompanhados ou não de factores de alto risco, tinham uma profilaxia significativamente menos eficaz do que o grupo DT7Gy uma vez, e a diferença entre os dois foi significativa.
(3) Irradiação pré-operatória: Estudos demonstraram que a irradiação pré-operatória de 8Gy pode inibir eficazmente a formação de HO. Schneider et al. compararam os dois grupos de coelhos e não encontraram diferença no efeito preventivo entre a irradiação pré-operatória de dose única de DT8Gy e a irradiação fraccionada pós-operatória.
Resumo
Não existe tratamento fiável para o HO uma vez que este se tenha desenvolvido para além da excisão cirúrgica, pelo que o foco está na prevenção da sua ocorrência. Os métodos mais viáveis para prevenir a ocorrência de HO são analgésicos anti-inflamatórios não esteróides e radioterapia local, enquanto que os analgésicos anti-inflamatórios não esteróides podem levar a hemorragias gastrointestinais e, mais importante, prevenir a cura de fracturas após administração sistémica, o que é prejudicial para a cura de fracturas noutras partes do corpo. Para HO nas extremidades (por exemplo, articulação do cotovelo, etc.) uma vez que não existem contra-indicações à radioterapia, a irradiação pré-operatória não prolongou o tempo operatório e a hemorragia intra-operatória não aumentou. Não afecta a cicatrização da ferida pós-operatória. 7-8Gy para 1 radioterapia pré-operatória é o método preferido, com acompanhamento pós-operatório por mais de 6 meses. HO após artroplastia da anca pode ter efeitos adversos na radioterapia em doentes em idade fértil, e a profilaxia anti-inflamatória não esteróide pós-operatória foi considerada como o pilar principal.