O carcinoma mucoepidermóide dos brônquios é um dos tumores malignos mais raros do pulmão, com origem nas células de Kulchitsky das glândulas submucosas da traqueia e dos brônquios. É definido pela OMS como um tumor epitelial maligno constituído por células mucosas, células escamosas e células intermédias (três componentes celulares) numa disposição sólida, glandular ou cística. metástases. Representa 0,1% a 0,2% do cancro primário do pulmão e é menos maligno do que o cancro broncopulmonar primário. O carcinoma epidérmico da mucosa brônquica pode ser dividido em tipos de alto grau e de baixo grau com base no tipo histológico e na ultra-estrutura. A necrose e a mitose só são observadas no carcinoma semelhante à epiderme mucosa de alto grau, enquanto o carcinoma semelhante à epiderme mucosa de baixo grau raramente apresenta metástases. O carcinoma epidermodisplásico mucinoso de alto grau tem um elevado potencial metastático. LiCH et al. referiram que dois doentes com carcinoma epidermoide mucoso brônquico de baixo grau foram tratados com sucesso com laser Nd-YAG traqueoscópico, sugerindo que a intervenção traqueoscópica pode ser um tratamento alternativo eficaz para doentes com carcinoma epidermoide mucoso brônquico. O carcinoma epidermoide da mucosa brônquica tem origem principalmente nas pequenas glândulas mucosas da árvore brônquica. Estudos citogenéticos revelaram que o carcinoma epidermoide da mucosa brônquica está associado a translocações cromossómicas t(11;19) e a fusões MECT1-MAML2 (carcinoma mucoepidermóide translocado 1Cmastermind-like 2, MECT1-MAML2). A translocação cromossómica mais frequente é a t(11;19)(q21;p13). O cromossoma t(11;19)(q21;p13) envolve dois genes, MECT1 e MAML2, localizados em 19p13 e 11q21, respetivamente. Esta translocação produz um novo produto de fusão, MECT1-MAML2. Funde o exão 1 de MECT1 com os exões 2-5 de MAML2. O produto de fusão MECT1-MAML2 bloqueia as vias de sinalização Notch e CREB (cAMP response element-bindingprotein) interferindo com os mecanismos normais de sinalização Notch e activando de forma independente os genes alvo Notch e múltiplas transcrições cAMP/CREB sem qualquer sinal exógeno. A via de sinalização cAMP/CREB) e induz a formação de tumores. Além disso, o produto de fusão MECT1-MAML2 tem um papel específico na regulação positiva das proteínas de dupla regulação do ligando EGFR. Além disso, Barrett et al. relataram diferentes translocações cromossómicas t(1;11)(p22;q13), conduzindo a um mecanismo de tumorigénese. A ciclina D1 está localizada em 11q13 e, por conseguinte, os autores especularam que as translocações podem causar a sobreexpressão da ciclina D1, conduzindo à formação de tumores. De facto, os resultados da análise imuno-histoquímica da anti-ciclina D1 mostraram uma forte coloração difusa nas células tumorais. No entanto, um relatório recente mostrou que a sobreexpressão da ciclina D1 estava presente em apenas 20% dos carcinomas epidérmicos mucosos, sugerindo que outros factores ou anomalias genéticas, tais como t(11;19)(q14-21;p12) ou t(11;19)(q21;p13), mas não t(1;11)(p22;q13), podem estar presentes, levando ao desenvolvimento de carcinomas epidérmicos mucosos. Características clínicas O carcinoma semelhante à epiderme da mucosa brônquica, a idade de início situa-se entre os 3 e os 78 anos, 50% dos doentes têm menos de 30 anos e a incidência é igual em ambos os sexos. yousem e Hochholzer relataram que o carcinoma maligno de baixo grau semelhante à epiderme da mucosa brônquica é mais comum nas mulheres, com mais de metade dos doentes com menos de 30 anos, enquanto 70% dos doentes com carcinoma semelhante à epiderme da mucosa brônquica altamente maligno têm mais de 30 anos. A maioria dos casos documentados são relatos de casos ou pequenas populações de amostras. Este tumor é também um tumor endobrônquico comum em pediatria. O carcinoma epidermoide mucoso é responsável por 10% dos cancros do pulmão pediátricos. Os doentes com carcinoma epidermodisplásico mucoso do pulmão também apresentam uma combinação de malformações congénitas do desenvolvimento, como a hipoplasia pulmonar unilateral. O carcinoma mucocutâneo do pulmão ocorre em 10% dos brônquios principais, 75% nos brônquios segmentares e lobares e 15% na periferia, ligeiramente mais à direita do que à esquerda. Uma vez que a epidermodisplasia bronquiseptica mucosa envolve frequentemente as grandes vias respiratórias, a sua apresentação clínica caracteriza-se por sinais e sintomas de irritação ou obstrução das grandes vias respiratórias, incluindo tosse, hemoptise, bronquite, falta de ar, febre, dor torácica e o dedo em riste é raro. Foram registadas metástases linfáticas e hematológicas no carcinoma epidermoide mucinoso. O local mais comum de metástases são os gânglios linfáticos regionais (48%), com outros locais incluindo o pulmão (25%), medula óssea (25%), gânglios linfáticos distantes (18%), glândulas supra-renais (14%), cérebro (14%) e pele (14%). Além disso, também foram registadas metástases para o músculo esquelético no carcinoma mucinoso do tipo epiderme. As manifestações imagiológicas incluem normalmente pneumonia, atelectasia pulmonar, síndrome do lobo médio e derrame pleural. O carcinoma epidermodisplásico mucinoso não aparece especificamente nas radiografias do tórax, podendo aparecer como um nódulo ou massa arqueada no pulmão e, em alguns doentes, pode estar combinado com inflamação e/ou atelectasia do pulmão ou, em alguns doentes, pode não ter resultados positivos. A TC é superior à radiografia de tórax na localização da lesão e na visualização de calcificação, necrose e manifestações concomitantes, e os sinais incluem: (1) a maioria dos carcinomas epidermóides mucosos do pulmão é do tipo central, ocorrendo a todos os níveis da árvore traqueal; a TC mostra tumores na traqueia e nos brônquios com nódulos ou massas ovais ou lobuladas, suaves e bem definidos, crescendo principalmente para o lúmen. O eixo longo do tumor segue principalmente a direção dos ramos brônquicos. O eixo longo do tumor segue principalmente a direção dos ramos brônquicos. A densidade do tumor é relativamente homogénea e o tumor apresenta um realce ligeiro a moderado após o exame de realce. A incidência de calcificação intra-tumoral é maior do que a do cancro do pulmão brônquico. A incidência de calcificação intra-tumoral é 14% superior à do cancro do pulmão primário comum. A presença de calcificações intra-tumorais dispersas é uma das características de diagnóstico. Os sinais indirectos incluem: formação de embolia do muco brônquico, pneumonia obstrutiva, atelectasia, enfisema e sombras de gás em forma de crescente que podem ser observadas em torno da massa. Todos estes sinais são causados pelo crescimento da massa no lúmen da traqueia e dos brônquios, obstruindo completa ou incompletamente as vias aéreas. (5) Metástases linfonodais locais ocorrem em cerca de 2% dos carcinomas epidermóides mucinosos de baixo grau de malignidade e em 15% dos carcinomas epidermóides mucinosos de alto grau de malignidade. V. Manifestações broncoscópicas O carcinoma epidermoide mucinoso brônquico ocorre principalmente nas grandes vias aéreas, incluindo a traqueia, os brônquios principais, os brônquios lobares e, ocasionalmente, os brônquios dos segmentos pulmonares. Apresenta-se geralmente como uma massa exofítica luminal com uma massa polipoide séssil e de base larga ligada à parede da traqueia ou como um corpo mixoide bem estruturado, alguns dos quais com aspeto de couve-flor. O tumor é de cor rosa a castanha, geralmente com alterações quísticas e um aspeto mucoso brilhante. O tamanho do tumor varia entre alguns milímetros e 6 cm, com um tamanho médio de 2,2 cm. O brônquio distal é normalmente preenchido por uma grande quantidade de material semelhante a muco intraluminal. Diagnóstico e diagnóstico diferencial (a) O diagnóstico de carcinoma semelhante à epiderme mucosa brônquica pode ser confirmado por radiografia de tórax, tomografia computadorizada, broncoscopia e outros meios. A broncoscopia pode não só observar diretamente o tumor no lúmen brônquico, mas também facilitar a recolha de material para biópsia, que é um meio mais preciso para diagnosticar a doença. A medição de alterações biológicas moleculares relevantes também pode fornecer uma base para o diagnóstico. Por exemplo, o gene de fusão MECT1-MAML2 e o seu produto de expressão podem ser detectados de forma sensível por hibridação cromossómica in situ (FISH) e RT-PCR. Isto não só facilita a determinação da malignidade do tumor, como também permite a diferenciação do carcinoma epidermoide da mucosa brônquica do cancro do pulmão de células não pequenas. Histologicamente, este tumor surge das glândulas submucosas da parede brônquica e é um tipo de carcinoma das glândulas salivares. O carcinoma epidermodisplasia-like mucoso é constituído por três tipos de células: células mucosas, células escamosas e células de tipo intermédio. Estes três tipos de células formam diferentes formas em diferentes proporções, incluindo glândulas, túbulos, quistos, ninhos e áreas sólidas. As células secretoras de muco podem ter diferentes formas, incluindo colunares, em forma de taça, rectangulares e hialinas, com um citoplasma ligeiramente corado, fracamente basófilo, núcleos de um lado, grânulos de muco visíveis no interior das células e uma grande quantidade de muco visível no exterior das células. As células escamosas podem estar misturadas com células secretoras de muco e células intermédias, e podem também formar ninhos. Existem pontes intercelulares entre as células escamosas, mas não existem grânulos de queratina devido a uma queratinização incompleta. As células intermédias geralmente não são especificamente diferenciadas e são frequentemente poligonais, com um núcleo mediano ou descentrado e um citoplasma com dupla coloração ou ligeiramente eosinofílico. As células intermédias estão frequentemente localizadas na periferia da glândula ou formam ninhos. O tumor pode ser separado em estruturas lobulares de diferentes tamanhos por tecido fibroso intersticial. Nos tumores, as diferentes proporções destes três tipos de células determinam a classificação do tumor. Os tumores bem diferenciados são geralmente polipóides nos brônquios e estão em estreita associação com as glândulas salivares submucosas adjacentes. Outras características do carcinoma epidermoide da mucosa brônquica incluem calcificação e hiperplasia linfoide marcada. (1) Carcinoma maligno de baixo grau: Na área de células semelhantes à epiderme lamelar, aglomerados focais de células mucosas são comuns, ou revestidos com espaços luminais formados por células semelhantes à epiderme, ou glândulas compostas de células mucosas de diferentes tamanhos e morfologia, espalhadas na área de células sólidas, e a divisão de células cancerígenas é rara. Em casos hipodiferenciados, a massa geralmente cresce ao longo da parede brônquica, muitas vezes irregularmente, e invade o tecido pulmonar adjacente. (2) O tipo moderadamente diferenciado (moderadamente maligno) é intermediário entre alta e baixa diferenciação, com células predominantemente intermediárias e semelhantes à epiderme, heterogeneidade leve a moderada, formando principalmente ninhos de câncer sólidos e menos cavidades císticas. (3) Os carcinomas altamente malignos são raros e consistem principalmente em células semelhantes à epiderme com menos células mucosas. Em alguns casos, são visíveis cavidades císticas cheias de muco. Os dois tipos de células são nitidamente heterogéneos, e a esquizofrenia nuclear e a necrose são facilmente observadas. No caso de baixa malignidade (altamente diferenciada), deve ser distinguida do adenoma mucinoso e do cilindroma, e no caso de alta malignidade (pouco diferenciada), deve ser distinguida do carcinoma adenoescamoso. (2) Diagnóstico diferencial ①Adenocarcinoma cístico mucinoso: O carcinoma epidermoide mucinoso de baixa malignidade está localizado na região central do hilo e cresce como um pólipo na cavidade brônquica, infiltrando o parênquima pulmonar circundante, mas a borda é geralmente clara. Em contraste, o adenocarcinoma cístico mucinoso está localizado na periferia do pulmão e o muco infiltra-se difusamente no tecido pulmonar circundante com limites pouco claros. Em contraste, o adenocarcinoma quístico mucinoso apresentava células colunares maiores na parede do quisto sobrejacente e aglomerados nucleares heterotípicos de células mucinosas com heterotipia. O carcinoma mucinoso semelhante à epiderme altamente maligno é composto principalmente por células intermédias, com poucos ninhos de células escamosas bem diferenciadas e componentes glandulares e sem estrutura estratificada, enquanto os ninhos de carcinoma escamoso pouco diferenciado são estratificados; as células ricas em muco são mais comuns no carcinoma mucinoso semelhante à epiderme altamente maligno, enquanto apenas algumas células de muco são vistas no plasma do carcinoma escamoso pouco diferenciado. Os tumores carcinóides brônquicos são ricos em vasos sanguíneos e podem ser significativamente realçados em exames de realce, ao passo que o carcinoma mucinoso semelhante à epiderme brônquica é apenas ligeiramente realçado. Tratamento (a) A cirurgia é atualmente considerada o único método de tratamento eficaz e a radioterapia não é muito sensível. Os procedimentos cirúrgicos incluem a lobectomia, a ressecção em manga, a ressecção parcial e a ressecção segmentar do pulmão. A cirurgia para o carcinoma epidermodisplásico mucoso maligno de baixo grau é eficaz e a maioria dos doentes não apresenta recidiva após a ressecção completa do tumor. Uma vez que a maioria dos carcinomas epidermodisplásicos mucinosos é de baixo grau de malignidade, a abordagem cirúrgica adoptada deve preservar o máximo possível a função pulmonar normal, assegurando simultaneamente a ressecção radical do tumor, daí a traqueobroncoplastia. A ressecção da manga brônquica maximiza a preservação do parênquima pulmonar, mas é selectiva em termos da localização do tumor e pode ser difícil de realizar se a lesão estiver distante do brônquio principal. A cirurgia assistida por toracoscopia é simples, menos invasiva e pode encurtar significativamente o tempo de internamento hospitalar, tendo o mesmo efeito clínico que a cirurgia de peito aberto. (ii) A radioterapia é utilizada como terapêutica adjuvante para os doentes que não podem ser submetidos a ressecção cirúrgica ou após a cirurgia para continuar a controlar o desenvolvimento do tumor. A radioterapia não pode ser administrada após a cirurgia para tumores malignos de baixo grau. Os tumores malignos de alto grau têm um mau prognóstico e devem ser tratados da mesma forma que o cancro do pulmão de células não pequenas. Os doentes com tumores incompletos ou progressivos podem ser tratados com quimioterapia ou radioterapia adjuvantes. Os agentes quimioterapêuticos de eleição são a cisplatina, a tansulosina, a gemcitabina, a adriamicina e o pemetrexedo. Para os tumores em fase inicial, a quimioterapia adjuvante pode ser adequada após a cirurgia para prolongar a sobrevivência global e a sobrevivência sem recidivas; para os tumores em fase avançada, é frequentemente utilizada uma combinação de cirurgia e radioterapia pós-operatória, mas não melhora necessariamente a sobrevivência global. (iii) Tratamento broncoscópico A broncoscopia é uma opção importante para obter um diagnóstico histológico pré-operatório. Em alguns casos, os tumores polipóides podem parecer completamente intraluminais e podem ser ressecados microscopicamente. No entanto, a ressecção broncoscópica não cura a maioria dos doentes com lesões centrais porque o tumor pode invadir ou penetrar na parede brônquica. A ressecção broncoscópica pode ser considerada nas seguintes situações clínicas: em doentes com obstrução central das vias aéreas que são intolerantes à cirurgia ou que recusam a cirurgia e em doentes avançados com metástases à distância, a ressecção broncoscópica do tumor é um tratamento paliativo valioso. A ressecção traqueoscópica de lesões obstrutivas ajuda o cirurgião a definir o procedimento cirúrgico mais adequado. Em doentes altamente seleccionados com tumores carcinóides brônquicos polipóides, a ressecção traqueoscópica pode prolongar a sobrevivência sem recidiva. Estes doentes apresentam uma lesão polipoide intraluminal, uma visão clara do tumor distal, nenhuma evidência de envolvimento da parede brônquica e nenhuma evidência de metástases linfonodais na TC de alta resolução. No caso do carcinoma epidermoide mucoso, a traqueoscopia pode ser utilizada com congelação de dióxido de carbono, APC, injeção local de medicamentos no lúmen traqueal, implantação de partículas de radioterapia e terapia fotodinâmica. Para mais informações, consultar as secções correspondentes. No caso dos tumores polipóides confinados que são completamente intraluminais, pode ser utilizada a ressecção laparoscópica direta com um dispositivo cativo, ou a congelação com CO2, ou a ressecção direta com cauterização com APC, ou a cauterização com APC na raiz do tumor, para destruir o tecido tumoral e parar a hemorragia. Se o tumor polipoide ressecado for um carcinoma epidermoide mucoso de baixo grau, é necessária uma traqueoscopia regular e um tratamento de congelação e descongelação com dióxido de carbono. Se o tumor polipoide for um carcinoma epidermoide mucoso de alto grau, recomenda-se a cirurgia após a remoção do tumor, se houver indicação cirúrgica. Para os doentes que não desejam ser submetidos a cirurgia ou que não têm indicação cirúrgica, pode ser efectuada uma injeção local de medicamentos de quimioterapia ou a implantação de partículas de radioterapia na raiz do tumor. No caso de um pequeno número de tumores intraluminais de grandes dimensões que invadem a parede traqueal, o tratamento direto com APC apresenta um risco elevado de hemorragia e pode, normalmente, ser precedido de extração da cápsula ou congelação do tecido tumoral com dióxido de carbono e cauterização com APC do tecido tumoral remanescente. Se não houver indicação cirúrgica, o tratamento subsequente consiste na injeção local de fármacos de quimioterapia ou na implantação de partículas de radioterapia, que também podem ser combinadas com terapia fotodinâmica microscópica. (iv) Terapia molecular orientada 1. Tratamento com EGFR-TKI HanSW e Rossi G relataram uma boa resposta clínica ao EGFR-TKI gefitinib no carcinoma epidermoide mucinoso do pulmão. Curiosamente, este tumor não apresenta mutações sensíveis do EGFR (deleção do exão 19 ou mutação do exão 21). De facto, um estudo concluiu que: as mutações do EGFR raramente ocorrem no carcinoma epidermoide mucinoso em qualquer local. No entanto, muitos dados sugerem que as mutações sensíveis ao EGFR são importantes em termos da eficácia clínica da terapêutica TKI e da seleção de doentes adequados.CRTC1CMAML2 é uma manifestação caraterística do carcinoma epidermodisplásico mucinoso do pulmão e desempenha um papel importante na tumorigénese. Este gene de fusão pode ser responsável pela sensibilidade do tumor ao tratamento com TKI. Esta hipótese foi confirmada por experiências in vitro em que Han et al. verificaram que a linha celular de carcinoma epidermoide da mucosa pulmonar H-292 era altamente sensível ao gefitinib, mas era de tipo selvagem EGFR. É importante notar que a t(11;19) e a CRTC1CMAML2 estavam presentes na linha celular H-292. Uma outra linha celular de carcinoma epidermoide mucinoso, a H3118, era semelhante. A razão para tal pode estar relacionada com o facto de o gene de fusão CRTC1CMAML2 regular positivamente as proteínas de dupla regulação do ligando EGFR. A TSP-1 encontra-se nos grânulos das plaquetas e na matriz extracelular e pertence à família das TSP. terapia. Verificou-se que a TSP-1 estava altamente expressa no carcinoma semelhante à epiderme mucosa e o seu nível de expressão estava negativamente correlacionado com a neovascularização. A tSP-1 inibe a neovascularização e o crescimento tumoral e pode ser uma nova terapia biológica para o carcinoma semelhante à epiderme mucosa brônquica. O prognóstico do carcinoma epidermoide da mucosa brônquica está relacionado com muitos factores, tais como o histótipo do tumor, o tamanho do tumor, a presença de metástases nos gânglios linfáticos, a abordagem cirúrgica, a presença de cancro residual nas margens cirúrgicas, as complicações pós-operatórias, a idade e o estado físico do doente, etc. Um estudo realizado por ChinCH et al. sobre o prognóstico do carcinoma epidermoide da mucosa pulmonar concluiu que o estádio do tumor era um fator de risco independente que afectava o prognóstico dos doentes. O prognóstico dos doentes com estadios IA, IB e IIB (taxa de sobrevivência a 10 anos de 87,5%) foi significativamente melhor do que o dos doentes com estadios IIIB e IV (taxa de sobrevivência a 1 ano de 28,6%; taxa de sobrevivência a 2 anos de 0, p=0,001). O grau histológico foi também um fator importante no prognóstico, com os doentes com tumores de baixo grau a terem um melhor prognóstico (taxa de sobrevivência de 1 ano de 80%; taxa de sobrevivência de 5 anos de 57,1%) do que os doentes com tumores de alto grau (taxa de sobrevivência de 1 ano de 20%) (P = 0,035), mas não como um fator de risco independente para o prognóstico (P = 0,054). O impacto da classificação histológica no prognóstico dos doentes foi também confirmado por Yu Changhai et al. Resumiram retrospetivamente 34 casos de carcinoma epidermodisplásico mucinoso pulmonar primário ressecado cirurgicamente, dos quais 23 casos tinham carcinoma epidermodisplásico mucinoso pulmonar maligno de baixo grau e um caso tinha metástases nos gânglios linfáticos hilares, com taxas de sobrevivência de 100%, 100% e 90,9% ao fim de 1, 3 e 5 anos, respetivamente; 11 doentes altamente malignos com 63,64% de metástases nos gânglios linfáticos e pós-operatório Além disso, quanto mais velho era o doente, maior era a probabilidade de desenvolver tumores de alto grau e as crianças tinham um melhor prognóstico do que os adultos. Do ponto de vista da biologia molecular, a presença do gene de fusão MECT1-MAML2 é também um fator de prognóstico e Behboudi et al. verificaram que os doentes positivos para a fusão MECT1-MAML2 apresentavam um menor risco de recorrência local de metástases ou de morte relacionada com o tumor do que os doentes negativos (p=0,0012). Quando apenas foram consideradas as mortes relacionadas com o tumor, a sobrevivência mediana dos indivíduos positivos para a fusão foi superior a 10 anos, em comparação com uma sobrevivência mediana de 1,6 anos para os indivíduos negativos. Isto mostra que a presença do gene de fusão MECT1-MAML2 é também um fator importante no prognóstico.