O micropénis congénito (adiante designado por micropénis) é definido como uma condição em que o pénis se estende mais de 2,5 desvios padrão abaixo da média para pessoas da mesma idade ou estado de desenvolvimento sexual, e é parcialmente acompanhado por deformidades como o criptorquidismo e hipospadias. É o sinal mais comum de hipermasculite, causada por produção insuficiente de andrógenos ou insensibilidade do órgão alvo, e é frequentemente acompanhada por outras hipoplasias genitais externas tais como pequenos testículos, criptorquidismo e pequeno escroto. Está frequentemente associado a pequenos testículos, criptorquidismo, pequeno escroto e outras displasias genitais externas. 1. etiologia e classificação 1. disfunção hipotalâmica da hipófise Estudos demonstraram que a maioria dos casos de micropénis pertencem a esta categoria, uma vez que o hipotálamo ou hipófise é defeituoso e não consegue secretar gonadotropinas suficientes durante a gravidez, não conseguindo assim promover eficazmente o crescimento peniano. Isto também é conhecido como hipogonadismo gonadotropico. A anencefalia é o tipo de anencefalia mais grave e de fácil compreensão, onde o cérebro não está devidamente desenvolvido, resultando na exposição do tecido cerebral e muitas vezes na falta da função hipotálamo-hipotálamo, que não produz hormona libertadora de gonadotrofinas (GnRH) suficiente para estimular o desenvolvimento dos órgãos genitais e do pénis. Como resultado, existe frequentemente um pénis pequeno. Na displasia congénita da hipófise, a glândula pituitária está principalmente subdesenvolvida e, portanto, deficiente em GnRH. A causa exacta disto não é conhecida. O micropénis e o criptorquidismo podem ser detectados à nascença. Esta categoria é rara, mas é tratável uma vez que também têm uma deficiência de hormona libertadora de adrenocorticotropina, e o tratamento precoce pode poupar a criança de morrer de crise adrenal nas primeiras semanas de vida. O diagnóstico da sua etiologia baseia-se na medição dos electrólitos séricos e dos níveis de hormona pituitária. A TC e a RM podem revelar pêlos anormais da hipófise. A hipoplasia do cordão umbilical é o grupo mais comum de defeitos de desenvolvimento do cérebro médio que podem levar ao micropénis. Para além de um número muito pequeno de lesões isoladas (causando apenas anomalias neurológicas mínimas), a grande maioria dos casos tem defeitos extensos do tecido cerebral, incluindo o hipotálamo, e tais casos estão frequentemente associados a deformidades craniofaciais, ou ao atraso do desenvolvimento e deformidades dos membros. Deficiência isolada de hormonas Uma deficiência isolada comum de hormonas é uma deficiência congénita de GnRH, que pode ser ou uma diminuição da amplitude da onda de libertação ou uma alteração na frequência de libertação. É também conhecida como hipogonadismo hipogonadotrópico primário porque a causa é desconhecida (mesmo estudos genéticos não encontraram anomalias). Estes casos têm frequentemente apenas a equipa de apresentação anormal de um pénis pequeno. Além disso, há também deficiência de hormona luteinizante (LH), o que inevitavelmente leva a baixos níveis séricos de testosterona (T), daí o termo síndrome destrutivo reprodutivo; a causa da deficiência de LH é também desconhecida, mas como a hormona folicular estimulante (FSH) não é afectada, os testículos podem ser de tamanho normal e pode haver potencial para espermatogénese. As deficiências de múltiplas hormonas são mais comuns, principalmente deficiência primária de GnRH em conjunção com outras deficiências de hormonas pituitárias, deficiência mais comum de hormonas de crescimento (GH). A deficiência com maior risco de vida é a deficiência de corticosteróides, que produz hipoglicémia e hiponatraemia e pode rapidamente (nas primeiras horas de vida) causar convulsões que levam ao colapso circulatório e à apneia (asfixia). A deficiência neonatal de corticosteróides pode ser secundária à deficiência de hormonas adrenocorticotrópicas (manifestada por hipoplasia adrenal típica) ou primária às glândulas supra-renais (manifestada por uma ruptura das estruturas histológicas mais básicas do córtex adrenal). Ambas podem ser deficientes ou ausentes ao mesmo tempo. Para além da deficiência em hormonas de crescimento e corticosteróides, a deficiência em GnRH também pode ser combinada com a deficiência em hormonas da tiróide. Os receptores GnRH, LH e FSH pertencem à família das proteínas G e os seus genes estão localizados nos cromossomas 4q131, 2p21 e 2q21, respectivamente. Hipogonadismo. Nos homens, caracteriza-se por atraso da puberdade, micropénis e criptorquidismo, e nas mulheres, amenorreia. A deficiência de GnRH mostrou ter diferentes padrões genéticos e a sua secreção é regulada por vários genes, sendo o gene receptor de GnRH, o gene KAL e o gene GPR54 o gene gonadotropin gonadotropico mais importante encontrado em aproximadamente 50% dos indivíduos com hipogonadismo hipogonadotropico. O GPR54 é um receptor de membrana de glicoproteína G acoplada à proteína, e as mutações inactivadoras neste gene afectam a sinalização hormonal e são uma causa importante de função anormal do GnRH. O cDNA receptor de LH humano foi clonado com sucesso em 1989 e verificou-se subsequentemente que mutações no gene receptor de LH e deficiências na sinalização do receptor de LH podem levar a displasia e feminização masculina, com pacientes com baixos níveis séricos de testosterona e altos níveis de LH tendo células de Leydig que são incapazes de responder a um HCG suficiente na placenta, maturação deficiente das células adultas de Leydig pela puberdade, e falha na produção de HCG suficiente durante a segunda diferenciação sexual. A incapacidade de produzir andrógenos suficientes durante a segunda diferenciação sexual é uma das causas de pénis pequeno e infertilidade. Os doentes com síndrome de resistência aos andrógenos devido a defeitos nas hormonas sexuais, particularmente no receptor androgénico (RA), têm mutações no gene receptor androgénico ou sinal pós-receptor deficiente, que se manifesta como micropénis, criptorquidismo, hipospadias ou infertilidade idiopática masculina. Os níveis de LH e testosterona do paciente estão elevados, e não foram detectadas mutações até agora nos exons 1-8 do gene receptor de androgénio, e não há anormalidades no comprimento do CAG repetido no exon 1, sugerindo que as alterações no gene do RA estão noutras regiões do gene. O papel das mutações do gene receptor do andrógeno na patogénese do micropénis e do criptorquidismo está a ser mais investigado. II. classificação clínica Porque a etiologia do micropénis é complexa e envolve endocrinologia, genética e biologia molecular, é difícil de classificar. Actualmente, a maior parte da classificação é feita a partir da perspectiva endócrina no país e no estrangeiro, com referência ao eixo hipotálamo-hipófise-gonadal (5). (1) Hipogonadismo hipogonadotrópico: a lesão tem origem no hipotálamo ou glândula pituitária. (1) Deficiência hipotalâmica de GnRH. Isto inclui a deficiência congénita ou idiopática de GnRH e a deficiência adquirida de GnRH. As primeiras incluem síndrome de Laurence-Moon-Biedle, síndrome de Kall-mann, síndrome de Prader-Willi e síndrome de Demorsier (defeito septal hialino, hipopituitarismo e displasia do nervo óptico). Esta última é causada por inflamação, tumor ou lesão do hipotálamo. A deficiência de gonadotropina hipofisária inclui deficiência congénita ou idiopática e deficiência de gonadotropina adquirida (Gn). A primeira é causada por hipopituitarismo idiopático, deficiência simples de LH ou FSH, e deficiência do receptor de GnRH. A última é causada por inflamação, tumor ou lesão da glândula pituitária. (2) Hipogonadismo hiperergonadotrófico: a lesão tem origem nos testículos. Existem defeitos nos receptores de LH e FSH, agenesia testicular congénita, síntese de androgénio e distúrbios de acção periférica (5α – deficiência de redutase). (3) Acção hormonal sexual inadequada: inclui uma ligeira insensibilidade parcial aos andrógenos. (4) Anomalias cromossómicas sexuais ou autossómicas: as anomalias cromossómicas sexuais são comumente observadas na síndrome de hipoplasia testicular congénita (síndrome de Klinefelter). O cariótipo tem um cromossoma Y, o fenótipo masculino, e um ou mais cromossomas X extra. O cariótipo comum é 47, XXY, enquanto outros incluem 48, XXXY, 47, XXY/46XY, 47, XXY/46XX, e 49, XXXXY. As anomalias autossómicas são observadas na trissomia do cromossoma 21 e algumas anomalias cromossómicas como a trissomia do cromossoma 7q e a supressão do braço longo do 14. (5) Micropénis idiopático por razões desconhecidas: alguns destes pacientes têm uma função hipotalâmica-hipófise normal, e o pénis pode crescer normalmente na puberdade com uma masculinização normal. Diagnóstico do micropénis O diagnóstico do micropénis envolve essencialmente um julgamento da presença ou ausência de características sexuais secundárias normais e da fertilidade no futuro. Embora o desejo comum dos urologistas e endocrinologistas seja o diagnóstico precoce e o tratamento precoce, é muito difícil chegar a uma conclusão na idade escolar e antes dela, se não se tratar de uma anomalia cromossómica clara ou de uma síndrome clínica. Actualmente, a maioria das investigações e tratamentos clínicos são efectuados quando o paciente completou o crescimento inicial em altura e não desenvolveu características sexuais secundárias numa idade óssea de >14 anos. O primeiro passo é descobrir se existe um histórico familiar de hipospadias, criptorquidismo, microcidismo e outras anomalias dos órgãos sexuais, se existe um histórico de casamentos consanguíneos, se existem quaisquer anomalias mentais, e se existem quaisquer anomalias do olfacto, audição e visão. Durante o exame físico, é prestada atenção à presença de características faciais anormais e deformidades nos dedos e dedos dos pés, sendo medido o tamanho e posição dos testículos e o comprimento do pénis. Testes de imagem como a TC e a RM craniana devem ser feitos para suspeitas de anomalias ou lesões do hipotálamo e da glândula pituitária. A cariotipagem deve ser realizada em todos os doentes. O rastreio de genes conhecidos e genes desconhecidos em micropénis foi feito em países desenvolvidos. Determinar quais os genes a rastrear em que casos com base na apresentação clínica e em vários testes é algo que será feito mais tarde na China. Os níveis de hormona adrenocorticotrópica, tirotropina e hormona de crescimento devem ser verificados em casos de suspeita de hipoplasia total da hipófise. O teste da função hipotalâmica-hipófise e do eixo gónadal é essencial para o diagnóstico do micropénis. A testosterona, DHT, LH e FSH devem ser testados e testes de estimulação de HCG, testes de estimulação de GnRH e terapia de diagnóstico de androgénio devem ser realizados. 3.1 Teste de estimulação de HCG. O teste consiste em células do pilar, células intersticiais e espermatogónia. O teste de estimulação de HCG é utilizado para testar a função de secreção androgénica das células de Leydig. Os testes de estimulação de HCG variam em termos da quantidade de HCG utilizada, do número de injecções, do intervalo e do momento em que o sangue é colhido para teste. As injecções múltiplas são agora comummente utilizadas: 1.500 U de HCG, intramuscularmente, uma vez de dois em dois dias, para um total de 3 injecções. Em pacientes com função testicular normal, o nível de testosterona pode ser aumentado mais de duas vezes; em pacientes sem resposta ou com resposta baixa, é mais provável que seja insuficiência testicular primária ou ausência de testes; em pacientes com hipospadias secundárias, a resposta depende do grau de dano ao hipotálamo ou à hipófise; em pacientes com puberdade somática retardada, a resposta é frequentemente normal; em pacientes com resposta retardada, o nível de testosterona pode aumentar após excitação repetida de HCG. A testosterona no sangue pode aumentar após repetidas estimulações de HCG, o que pode excluir a própria insuficiência testicular. 3.2 Teste de estimulação de GnRH. Este teste é utilizado para testar a função endócrina do hipotálamo e da hipófise e tem pouco significado quando realizado em ou antes da idade escolar. O estimulante pode ser GnRH ou GnRHa (mimético de GnRH). Quando os rapazes têm mais de 14 anos de idade, o ácido de testosterona 11 é administrado a 40mg/d oralmente durante 7d, seguido de um teste de estimulação de GnRH, geralmente a 2?5μg/kg de GnRH intravenoso, e o sangue é tomado antes e 30, 60 e 90min após a injecção para as respostas de pico de LH e FSH. A deficiência de Gonadotropina pode ser considerada quando o LH é <5U/L (6). Um teste de estimulação com GnRHa é agora mais favorecido. Os valores de FSH são de pouco significado diagnóstico, mas LH<8U/L é o diagnóstico de deficiência de gonadotropina. Kauschansk et al. realizaram testes de estimulação de GnRH (01mg/m2), GnRHa (Treprostinil, 01mg/m2) e HCG (1500U dia sim dia não, 3 vezes) em 32 rapazes com mais de 14 anos que ainda não tinham desenvolvido características sexuais secundárias. 13 deles entraram na puberdade 1 ano após o teste (grupo A). Os outros 19 casos permaneceram inalterados após 3 a 4 anos de seguimento (grupo B). Comparando as diferenças entre os dois grupos de estimulação de GnRH ou GnRHa, descobrimos que após a estimulação de GnRHa, os valores de LH no grupo A (204±75) mIU/mL (intervalo 108-326) e grupo B (23±20) mIU/mL (intervalo 07-69), não houve sobreposição na gama de valores de LH entre os dois grupos, e o valor de corte de LH foi de 8 mIU/mL; enquanto que após a estimulação de GnRH, os valores de LH no grupo A ( 114±44) mIU/ mL no grupo A e (27±11) mIU/mL no grupo B. Embora a comparação entre os dois grupos fosse estatisticamente significativa, a gama de sobreposição de dados foi grande e afectou o julgamento dos resultados. É de notar que o estudo não utilizou a pré-carga de androgénio (priming) antes da estimulação de GnRH e que os ensaios para LH, FSH e testosterona variaram em função do método de medição e reagentes utilizados, pelo que os laboratórios individuais devem fazer a sua própria determinação. 3.3 Terapia de diagnóstico de androgénio. Este método é utilizado para detectar a presença ou ausência de resistência ao androgénio. O propionato de testosterona 25mg é injectado por via intramuscular uma vez a cada 3 semanas ou androgénio oral 40mg diariamente durante 4 meses. Se o pénis puder ser aumentado, a resistência ao androgénio é excluída. O pénis deve crescer pelo menos 25 cm após o tratamento do que antes. IV. Tratamento do micropénis 4.1 Selecção do sexo A selecção do sexo da criança com micropénis é muito importante mas altamente controversa. Existem seis aspectos do sexo humano, nomeadamente sexo cromossómico (sexo nuclear), sexo gonadal, sexo expressivo (sexo genital externo), sexo hormonal sexual, sexo social e sexo psicológico. CalikogluE (1) sugere que o grau de exposição do cérebro aos andrógenos durante o período fetal influencia a escolha do sexo, por exemplo, indivíduos totalmente andrógenos insensíveis têm tendência a adoptar um estilo de vida feminino, apesar de terem cromossomas XY. A tendência dos indivíduos totalmente andrógenos insensíveis a adoptar um estilo de vida feminino apesar dos seus cromossomas XY, e a tendência dos indivíduos deficientes de 5a-reductase a serem educados como raparigas para sofrerem uma inversão sexual na idade adulta. Na realidade, o género e o género psicológico são particularmente importantes. Para crianças com micropénis, os pais ou tutores legais de crianças pequenas, especialmente bebés, podem decidir se as criam como rapazes ou raparigas, dependendo da causa da sua condição, do comprimento do seu pénis à nascença e da eficácia do seu tratamento, enquanto as crianças mais velhas devem respeitar a sua escolha. Aaronson (8) sugere que o tratamento diagnóstico com gonadotropina coriónica humana pode ser utilizado para observar a resposta do pénis e do sistema endócrino reprodutivo, e se não houver uma resposta significativa, a T, dihidrotestosterona (DHT) pode ser administrada. Se não houver resposta significativa, o tratamento com T, dihidrotestosterona (DHT) pode ser dado e o grau de crescimento do pénis pode ser observado. 4.2 Terapia endócrina 1. escolha de fármacos. A endocrina é o principal tratamento para o pénis pequeno, mas não existe uma opinião uniforme sobre os medicamentos utilizados, forma de dosagem, dose, via de administração, protocolo de tratamento, eficácia e efeitos secundários (8). Actualmente, o T, DHT, HCG, I H e a hormona libertadora de gonadotrofina um (GnRH) são normalmente utilizados, isoladamente ou em combinação, e podem ser administrados por via oral, intramuscular, intradérmica, por inalação (spray nasal) ou tópica (8). Em geral, T, DHT, HCG, LH ou GnRH podem ser usados para HPG e T ou DHT para hipogonadismo hipogonadotrópico, e tem havido um longo processo de compreensão de como escolher a medicação certa. Nos primeiros anos de tratamento de crianças com pénis pequeno, andrógenos (incluindo T e DHT) foram sobretudo utilizados, e mais recentemente tem havido relatos (9) de melhores resultados. Husmann et al. (10) mostraram que embora o uso precoce de andrógenos possa levar ao crescimento temporário do pénis, pode levar à desregulação do RA peniano e à perda acelerada da actividade de 5a-reductase, e eventualmente o comprimento e peso do pénis não atingirá níveis normais na idade adulta. Hu Tingze et al. (11) também defenderam que o medicamento deve ser administrado apenas após os 13 anos de idade; alguns estudos sugerem que podem ser alcançados resultados satisfatórios quando o medicamento é administrado durante a infância, pré-pubescência e puberdade. As vias de administração são oral, intramuscular ou tópica. Em conclusão, o uso clínico de preparações androgénicas ainda é controverso e necessita de mais exploração e experiência. Tendo em conta os efeitos secundários das preparações androgénicas, existe agora uma preferência pela utilização das hormonas superiores HCG, LH e GnRH no tratamento de pénis pequenos, embora estas hormonas só sejam eficazes para o HPG. Entre elas, o HCG é amplamente utilizado clinicamente, e pode ser utilizado para tratamento diagnóstico de crianças com micropénis e determinação preliminar da causa (1): após a aplicação do HCG, se a concentração sérica T aumentar e o pénis crescer, então é o HPG, e a aplicação do HCG pode ser continuada; se for utilizado um nível mais elevado de tratamento hormonal, o teste de excitação de GnRH é viável para clarificar se a lesão está no hipotálamo ou na hipófise; se o LH não aumentar após a aplicação do GnRH, então a lesão Se LH não for elevado depois de GnRH, a lesão está na hipófise e pode ser tratada com LH, se LH for elevado, a lesão está no hipotálamo. Se a concentração sérica de T não for elevada e o crescimento do pénis não for óbvio, a lesão localiza-se nos testículos e as preparações androgénicas (T ou DHT) podem ser administradas; se a concentração sérica de T for elevada e não houver alteração óbvia no pénis, a causa pode ser deficiência de 5cc de redutase ou anormalidade do RA (ou seja, baixa sensibilidade do tecido alvo ao T e DHT). Se o pénis aumentar após DHT, o pénis é 5a uma deficiência de 5cc redutase e pode ser tratado com DHT; se o pénis não aumentar, o pénis é AR anormal, e pode ser considerada a mudança de sexo; para aqueles que não querem mudar de sexo, Holterhus et al. (13) concluíram que doses elevadas de T ou DHT podem ser eficazes em algumas crianças, mas trarão mais Recentemente, alguns estudos mencionaram que se pode tentar melhorar a sensibilidade das crianças aos andrógenos, mas há poucos relatórios de aplicação clínica formal. 2. o estabelecimento da puberdade. O HPG pode ser utilizado para induzir a puberdade, mas não existe um protocolo uniforme para a utilização do HCG. No entanto, se o caso não for seleccionado correctamente, a dose total pode causar efeitos secundários tais como a puberdade precoce, atrofia testicular e encerramento epifisário precoce. Zhang Guiyuan (14) sugeriu que a combinação de HCG com gonadotrofina humana menopausal (HMG) ou a administração pulsada de Gl1RH é mais adequada fisiologicamente e mais eficaz no restabelecimento da fertilidade do que apenas o HCG. Em casos de hipogonadismo hipogonadotrópico, ausência ou insuficiência congénita dos testículos, ou incapacidade de mudar de sexo devido a hipoplasia, é indicada a terapia de reposição androgénica, geralmente a partir dos 12 anos de idade (8). Nos casos de deficiência de GH, a terapia de androgénio só deve ser administrada após um crescimento em altura adequado (15). O micropénis idiopático deve ser observado após qualquer patologia orgânica do hipotálamo, hipófise ou testículos ter sido descartada e poder progredir espontaneamente para a puberdade, mas a família pede frequentemente tratamento, o que também pode ser feito por administração de pulso GnRH a curto prazo, injecção intramuscular de HCG a curto prazo ou aplicação de T a curto prazo para induzir a puberdade (14). 3. tratamento cirúrgico. Wessells et al. (15) sugerem que o alongamento do pénis deve ser considerado para homens adultos com um pénis <4 cm em repouso ou <7,5 cm em erecção; não é recomendado para bebés e crianças. Em casos de criptorquidismo, é indicada a fixação testicular descendente; em casos de hipospadias, ortopédica + uretroplastia é indicada. Para a reatribuição de sexo, a orquiectomia bilateral, vulvoplastia e terapia de reposição de estrogénio devem ser realizadas. Do acima exposto, podemos ver que o micropénis congénito não é uma doença isolada, e a sua etiologia é complexa e difícil de estudar. Nos últimos anos, as técnicas de biologia molecular têm-se desenvolvido significativamente, e acredita-se que haverá um avanço qualitativo no diagnóstico e tratamento do micropénis congénito.