O medicamento de eleição para o tratamento da leptospirose é a penicilina, que é normalmente administrada durante cerca de uma semana, e é administrada a uma dose de 400.000 unidades a cada 6-8 horas. A penicilina é utilizada para tratar a leptospirose, pelo que é aconselhável começar com uma dose pequena e aumentar gradualmente a dose para 400.000 unidades ou utilizar hormonas com penicilina para evitar uma reacção de Hirschsprung. A reacção de Hirschsprung é um sintoma clínico do tratamento com penicilina para leptospirose. Manifesta-se por arrepios, febre alta, aumento da respiração, batimentos cardíacos rápidos e até hemorragia pulmonar difusa, pelo que deve ser levada muito a sério. Se for alérgico à penicilina, pode escolher gentamicina ou tetraciclina.