Entre os vários marcadores moleculares, apenas o estado de mutação EGFR foi preditivo da eficácia da terapia de manutenção de erlotinibe, enquanto que as mutações KRAS e a amplificação de EGFR não afectaram largamente a eficácia da terapia de manutenção de erlotinibe, com uma tendência para um maior benefício para os não fumadores e para aqueles que desenvolveram erupções. A terapia de manutenção de Erlotinib prolonga com segurança a sobrevivência em pacientes do tipo selvagem EGFR, ao mesmo tempo que permite uma remissão e sobrevivência muito excelentes em pacientes com mutações EGFR, proporcionando uma nova e importante opção para optimizar o quadro terapêutico no NSCLC avançado.
I. O lugar da EGFR-TKI no tratamento do cancro do pulmão avançado de células não pequenas
O cancro do pulmão é um dos cancros mais comuns em todo o mundo, com 1,2 milhões de novos casos por ano, dos quais o cancro do pulmão de células não pequenas (NSCLC) é responsável por aproximadamente 80%. O cancro do pulmão é o cancro mais prevalente na China, com uma taxa de incidência anual de 35/100.000 (ou seja, 35 por 100.000 pessoas). entre 2000 e 2005, o número de casos de cancro do pulmão na China aumentou em 30,5%. Estudos de revisão epidemiológica mostraram que o cancro do pulmão se tornou o número um em cancro letal na China, com 600.000 doentes a morrer de cancro todos os anos.
Para o tratamento do carcinoma celular avançado não pequeno, começou uma mudança do domínio absoluto dos medicamentos quimioterápicos tradicionais para a actual nova fase de combinação da quimioterapia tradicional com novos medicamentos específicos. O Erlotinibe inibe o crescimento e proliferação de células tumorais ao inibir a epidermal e a tirosina quinase receptora de factores longos (EGFR-TK), parando assim o crescimento de células tumorais. Em comparação com a quimioterapia convencional, Erlotinib evita os fortes efeitos secundários da quimioterapia convencional, tais como o declínio dos glóbulos brancos, náuseas e vómitos, e requer apenas uma dose oral diária, melhorando significativamente a qualidade de vida dos pacientes. Um grande ensaio aleatório controlado de fase III (BR21) comparou o erlotinibe com placebo em pacientes com NSCLC que tinham falhado o tratamento anterior de primeira ou segunda linha. 731 pacientes foram atribuídos numa proporção de 2:1 ao grupo de tratamento de erlotinibe e ao grupo de placebo. Os resultados mostraram uma maior eficiência no grupo tratado com erlotinib em comparação com o grupo placebo (8,9% vs. <1%, p<0,001), maior sobrevivência sem progressão (2,2 meses vs. 1,8 meses, p<0,001) e maior sobrevivência mediana (6,7 vs. 4,7 meses, HR=0,70,p<0,001). Os pacientes tiveram uma redução de 27% no risco de morte.
Sendo o único medicamento anticancerígeno visado no mundo que demonstrou prolongar significativamente a sobrevivência de pacientes com cancro do pulmão avançado de células não pequenas, o erlotinibe foi comercializado em mais de 80 países e mais de 200.000 pacientes em todo o mundo foram agora tratados com erlotinibe, com dados de segurança suficientes que confirmam que se trata de um tratamento de baixa toxicidade e bem tolerado do cancro do pulmão com eficácia clara no NSCLC avançado, o que o torna uma boa escolha para utilização na segunda e terceira linhas. Em 2005, foi publicada na China a versão chinesa das directrizes da NCNN para o cancro do pulmão de células não pequenas, cujo conteúdo foi alinhado com as normas internacionais e combinado com provas empíricas das características chinesas para incluir o receptor-alvo do factor de crescimento da superfície do medicamento inibidor de tirosina quinase (EGFR-TKI) nas directrizes para o tratamento do cancro do pulmão de células não pequenas pela primeira vez.
Em 2004, foi realizado um grande estudo clínico de fase aberta IV (Trarceva Lung Cancer Suivival Treatment, estudo TRUST) em todo o mundo para compreender melhor a experiência de uso clínico do erlotinib no tratamento de mais pacientes, inscrevendo 11.500 pacientes em 57 países. A sobrevivência no subgrupo chinês de pacientes TRUST também foi relatada neste Congresso, com resultados mostrando taxas de controlo da doença mais elevadas (68% vs 44%) e sobrevida sem progressão mais longa (13 semanas vs 9,7 semanas) em comparação com o braço de tratamento do estudo BR21, com dados globais sobre a sobrevida mediana ainda não disponíveis. Erlotinib beneficiou mais de 6.000 doentes com cancro do pulmão chinês desde o seu lançamento na China em Março de 2007, um ano após o seu lançamento.
II. EGFR-TKI em tratamentos locais avançados e metastáticos não pequenos de cancro do pulmão de segunda/terceira linha beneficiam a população
Estudiosos do Canadá e de Hong Kong apresentaram na reunião estudos relevantes de estudiosos estrangeiros nos últimos anos, explorando os preditores do tratamento EGFR-TKI e seleccionando a população mais benéfica. Em termos de características clínicas, o estudo BR21 concluiu que todos os subgrupos, incluindo os de diferentes géneros, tipos histológicos e estado tabágico, obtiveram benefícios de sobrevivência com o tratamento de segunda/terceira linha do erlotinib em comparação com o placebo. Além disso, o estudo BR21 concluiu que a sobrevivência foi prolongada em pacientes com diferentes graus de erupção cutânea após tratamento com erlotinibe em comparação com os sem erupção cutânea, com um tempo médio de sobrevivência de 11,1 meses para aqueles com 2 ou mais graus de erupção cutânea, 7,1 meses para aqueles com 1 grau de erupção cutânea, e 3,3 meses para aqueles sem erupção cutânea, com uma diferença estatística entre os três grupos. os dados do estudo TRUST na China mostraram que Erlotinib sobrevida média de 5,65 meses sem progressão tumoral prolongada em pacientes chineses, com uma taxa de controlo da doença ainda melhor de 79%, um resultado muito melhor do que os resultados globais. Estes resultados sugerem que os doentes asiáticos beneficiariam mais com o tratamento EGFR-TKI.
Em termos de marcadores biológicos moleculares, uma série de estudos retrospectivos confirmou que os EGFR exon 19 e 20 mutações são importantes preditores da eficácia dos EGFR-TKI. Outros estudos descobriram que as mutações EGFR são mais frequentemente observadas em doentes não fumadores, do sexo feminino, asiáticos e adenocarcinoma, e que as taxas de remissão são mais elevadas nestes doentes, dada a terapia EGFR-TKI na prática clínica. Verificou-se também que existem diferenças étnicas nas mutações deste gene, com uma prevalência de 25% 50% de mutações em doentes asiáticos, significativamente superior à dos países da América do Norte e da Europa Ocidental (10%), que podem estar relacionadas com os diferentes antecedentes genéticos de diferentes populações. Além disso, a investigação actual sugere que as células tumorais com mutações K-rax, mutações ERBB2, EGFR exon 20 mutações e C-met overexpression (de novo ou adquirido) também não beneficiam da terapia EGFR-TKI. No entanto, não existem provas suficientes de medicina baseada em provas para recomendar a utilização de marcadores biológicos para decidir se se deve utilizar EGFR-TKI.
III. tentativas de usar EGFR-TKI sozinho ou em combinação com quimioterapia como terapia de primeira linha
A conferência também convidou especialistas clínicos envolvidos na investigação do cancro do pulmão na China, o Professor Tension do Hospital do Cancro da Universidade Sun Yat-sen e o Professor Zhou Cai Cun do Hospital Pulmonar de Xangai, para fazer uma apresentação sobre se a terapia orientada pode ser utilizada como tratamento de primeira linha. Nesta fase, as indicações para a terapia orientada EGFR-TKI aprovada em vários países só podem ser utilizadas para doentes com cancro do pulmão intermédio ou avançado de células não pequenas que tenham falhado a quimioterapia de primeira linha, enquanto de facto os doentes com cancro do pulmão intermédio ou avançado de células não pequenas podem não ser capazes de tolerar regimes convencionais contendo platina para quimioterapia de primeira linha devido a várias razões, tais como condição física e idade após o diagnóstico, e nos últimos anos têm sido feitas tentativas para utilizar EGFR-TKI sozinho ou em combinação com quimioterapia como primeira linha O tratamento de primeira linha tem sido tentado nos últimos anos apenas com EGFR-TKI ou em combinação com quimioterapia.
Como explicar a eficácia das espécies trigémeas de duas faces apenas, mas não sinergicamente quando combinadas tem sido um tema de investigação quente nos últimos anos. Entre as possíveis razões para tal, contam-se as seguintes.
1. o agente quimioterápico interfere com a farmacocinética da EGRF-TKI?
2. é possível que existam certos grupos de benefícios para a combinação de EGFR-TKI e quimioterápicos?
3. existe um efeito antagónico da EGRF-TKI com os medicamentos quimioterápicos?
Em primeiro lugar, o estudo TALENT mostrou que os agentes quimioterápicos não interferiam com a farmacocinética da EGRF-TKI. Portanto, não há provas suficientes de que os medicamentos quimioterápicos interfiram com a farmacocinética da EGRF-TKI. Em segundo lugar, o estado de mutação do EGFR foi associado à eficácia no estudo TRIBUTE, com eficácia global do erlotinib em combinação com quimioterapia a 53%, estabilização da doença a 33% e progressão da doença a 13% na população mutante do EGFR, e eficácia global a 18%, estabilização da doença a 30% e progressão da doença a 52% na população não mutante. Parece que a população mutante beneficiou mais da terapia combinada, mas esta vantagem de eficiência objectiva na população mutante não se traduziu numa vantagem de sobrevivência quando se analisa o tempo de sobrevivência dos pacientes de ambos os grupos. Não houve diferença na sobrevivência entre o grupo combinado e o grupo de quimioterapia sozinho na população mutante. Portanto, as mutações EGFR podem ser apenas um indicador prognóstico e não um preditor.
Além disso, as análises de subgrupos apresentadas nestes dois estudos sugerem que os não fumadores beneficiam da quimioterapia combinada EGFR-TKI, e se o não fumador pode ser utilizado como indicador clínico para rastrear para benefício está sujeito a mais estudos clínicos. Com base nas provas dos estudos clínicos actuais, não há resposta à questão de saber se existe uma população com algum benefício da combinação de EGFR-TKI e agentes quimioterápicos.
Finalmente, a questão de saber se existe um efeito antagónico da EGFR-TKI e dos agentes quimioterápicos é uma das questões mais recentemente estudadas. É bem conhecido que a sinalização EGFR aumenta a proteína do ciclo celular D hidrodinâmica, uma proteína de ponto de teste chave na fase G1. O Erlotinib induz a paragem celular na fase G1, enquanto muitas drogas quimioterápicas actuam noutros ciclos celulares, por exemplo, o docetaxel induz a paragem celular na fase M e a apoptose, pelo que pode haver um efeito antagónico quando estas duas classes de drogas são combinadas (por exemplo, a paragem de fase G1 induzida por erlotinib permite que menos células entrem noutras fases do ciclo celular, bloqueando assim a actividade do docetaxel nas células da fase M), um resultado que poderia explicar a falta de sinergia quando estas duas classes de drogas são combinadas. O passo seguinte na investigação clínica é avançar para o uso sequencial de quimioterapia e EGFR-TKI (estudo SARTUN) ou o uso sequencial de quimioterapia em combinação com EGFR-TKI (por exemplo, estudo FASTACT)
IV. Reacções tóxicas mais comuns à EGFR-TKI: erupção cutânea e gestão
Cerca de 75% dos pacientes que tomam erlotinibe podem desenvolver erupção cutânea, e a incidência de erupções cutâneas em pacientes chineses no estudo TRUSR foi de até 87%, mas clinicamente a maioria dos pacientes tem erupções ligeiras a moderadas, o que é totalmente tolerado. Para melhorar a adesão dos pacientes e reduzir o desconforto associado às erupções cutâneas, os peritos chineses na investigação do cancro do pulmão desenvolveram conjuntamente as Directrizes Clínicas Chinesas para o Tratamento de Reacções Adversas Cutâneas a Inibidores dos Factores de Crescimento da Epiderme em 2008. Nesta conferência, o Professor Wang Jie do Hospital do Cancro da Universidade de Pequim relatou este consenso com características chinesas em nome do grupo de peritos. Acredita-se que a promoção deste consenso proporciona um melhor papel de apoio para a futura aplicação do EGFR-TKI nos doentes chineses do NSCLC.
V. Perspectivas da terapia EGFR-TKI
Actualmente, a investigação sobre os marcadores biológicos EGFR, incluindo a expressão EGFR, o número de cópias genéticas EGFR e as mutações EGFR, fez grandes progressos, mas ainda não é claro se estes marcadores biológicos podem ser indicadores moleculares para prever o benefício clínico (prolongamento da sobrevivência) da terapia EGFR-TKI. Foram obtidos resultados iniciais com terapia de primeira linha e em combinação com quimioterapia, e estão actualmente em curso estudos com outras terapias orientadas (por exemplo, bevacizumab), dependendo do mecanismo de acção. Esta investigação proporcionará uma compreensão abrangente do papel da EGFR-TKI no tratamento do NSCLC em diferentes momentos e em diferentes estratégias de tratamento. Foi também sugerido que a proporção de quimioterapia no tratamento do NSCLC pode ser reduzida no futuro para se obter um maior benefício clínico com menor toxicidade depois de se compreender plenamente o lugar do EGFR-TKI na terapia combinada. EGFR-TKI é uma nova terapia orientada para o tratamento eficaz do cancro do pulmão avançado, e o erlotinib já acumulou milhares de pacientes na China no primeiro ano do seu lançamento. Globalmente, o erlotinibe mostrou uma melhor eficácia nos asiáticos do que nos ocidentais (taxa de controlo de doenças de 77% no estudo TRUST), e esta classe de medicamentos é bem tolerada, proporcionando uma nova opção para o tratamento do cancro do pulmão.
VI. Inovações na eficácia do bevacizumab combinadas com quimioterapia no tratamento de primeira linha de doentes com carcinoma não-químico de células não pequenas
Dois estudos clínicos da fase III avaliaram a eficácia do bevacizumab em combinação com regimes padrão de quimioterapia de primeira linha para o tratamento do cancro do pulmão não-químio não-químico, conseguindo ambos melhorias significativas nas taxas de remissão objectiva e PFS, com sobrevivência global superior a um ano para além do gargalo dos regimes padrão de quimioterapia de primeira linha. Verificou-se que a dose inferior de bevacizumab era semelhante em eficácia e mais segura do que a dose mais elevada de bevacizumab. A eficácia do bevacizumab foi ainda confirmada pelos resultados de dois grandes estudos da fase IV, cada um com um número de casos de 2000 pacientes, e pelos estudos SAIL e ARIES, que descobriram que o bevacizumab em combinação com a quimioterapia resultou numa sobrevivência global de 14,2 meses. A sobrevivência global no estudo SAIL foi de 15,3 meses e a eficácia do cisplatina em combinação com carboplatina foi semelhante à do carboplatina. Um grande conjunto de dados sugere que bevacizumab em combinação com quimioterapia é seguro, tolerável, tem uma baixa incidência de eventos adversos e pode ser usado com segurança no tratamento de pacientes com metástases cerebrais e carcinoma celular avançado não pequeno tratado com coagulação.
A terapia de manutenção com erteolonib oferece amplos e significativos benefícios
A terapia de manutenção refere-se a um modelo de tratamento contínuo com um medicamento eficaz após o fim da terapia de primeira linha e antes da progressão da doença. A necessidade de medicamentos tóxicos altamente eficazes e não cumulativos para a manutenção de um único agente após mais de quatro a seis ciclos de quimioterapia de primeira linha criou uma nova oportunidade para este modelo, e a terapia de manutenção é um elemento importante deste Horizonlv.
No primeiro estudo prospectivo randomizado controlado de fase III para explorar a correlação entre o estado de biomarcadores múltiplos e a eficácia da terapia de manutenção do EGFR-TK na Unidade de Estudo SATURN, cerca de 900 pacientes com NSCLC avançado cuja doença não tinha progredido após 4 ciclos de quimioterapia de primeira linha foram randomizados para terapia de manutenção de erlotinibe ou placebo até à progressão da doença. Os pacientes eram predominantemente caucasianos, homens e fumadores e não faziam parte da população superior para os agentes visados. O tratamento de manutenção de Erlotinib reduziu o risco de progressão da doença em 29% em pacientes com tecidos inteiros e 31% em pacientes EGFR IHC positivos; a sobrevivência global melhorou significativamente e o risco de morte foi reduzido em 19%. Além disso, a terapia de manutenção da erlotinib também melhorou significativamente as taxas de controlo de doenças (60,6% vs. 50,8%). A análise de subgrupos mostrou que a terapia de manutenção de erlotinibe proporcionou benefícios independentemente do sexo, raça, tipo de patologia e história de tabagismo, com maiores benefícios nas mulheres, asiáticas, adenocarcinoma e pacientes não fumadores.
A análise de estratificação por biomarcadores mostrou que os pacientes com diferentes estados EGFR IHC/FISH e KRAS beneficiaram da terapia de manutenção de erlotinibe, com benefícios PFS significativos no EGFR IHC positivo, EGFR FISH positivo, KRAS tipo selvagem. EGFR FISH positivo, KRAS tipo selvagem teve benefícios PFS significativos. EGFR FISH positivo, KRAS tipo selvagem teve benefícios PFS significativos. O PFS foi também significativamente prolongado após tratamento de manutenção com erlotinib em doentes do tipo selvagem em comparação com o grupo placebo, com uma redução significativa de 22% no risco de progressão da doença. Em contraste, em doentes com mutações EGFR, o PFS no grupo placebo foi prolongado por quase duas vezes no grupo de manutenção de erlotinibe, com um risco significativo de 90% de progressão da doença, um benefício muito raro, e portanto os doentes com mutações EGFR que já estão a receber quimioterapia não devem renunciar à oportunidade de receber terapia de manutenção de erlotinibe.
Incentivo à eficácia do tratamento de primeira linha com erlotinibe em doentes com mutações EGFR
O estudo espanhol SLCG Collaborative Group, actualizado este ano, mostrou que o erlotinib alcançou um excelente resultado de 89,8% DCR, 64% ORR e 13,3 meses TTP em 217 pacientes com mutações EGFR tratados na primeira ou segunda linha, com uma elevada taxa de sobrevivência de três anos de 58,7% e 38,5% para aqueles com RC e PR respectivamente. Isto significa que para pacientes com mutações EGFR, o tratamento com erlotinibe tem o potencial de transformar o NSCLC avançado numa doença crónica controlável e de longo prazo. Opções de medicamentos para tratamento de primeira linha. Numa recente análise conjunta apresentada na Conferência Mundial sobre o Cancro do Pulmão (WCLC), o erlotinib em primeira ou segunda linha em doentes com mutações EGFR teve um PFS de até 13,8 meses, significativamente melhor que outros EGFR-RKI e quimioterapia. Portanto, o erlotinibe é uma opção de eficácia superior ao escolher a terapia orientada de primeira linha para doentes com mutações EGFR, que pode estar relacionada com as concentrações sanguíneas mais elevadas e a inibição adequada do EGFR do tipo selvagem quando administrado em doses padrão de erlotinibe.
IX. Preditores da eficácia da terapia de manutenção do erlotinibe
Os dados SATURN sobre análise de marcadores moleculares também foram discutidos nesta reunião. Brugger et al. apresentaram no estudo DATURN uma análise da relação de risco (FC) da progressão da doença em doentes com diferentes estados de marcadores moleculares que receberam tratamento de manutenção com erlotinibe, mostrando que o IHC, FISH e CA repetem a duração do EGFR, e o estado de mutação KRAS não tinha um valor preditivo claro para a extensão do benefício do tratamento de manutenção com erlotinibe, apenas com O estado de mutação EGFR teve um efeito preditivo. Deve notar-se que a mutação EGFR e os pacientes do tipo selvagem tiveram uma redução de 90% e 22% no risco de progressão da doença com a terapia de manutenção de erlotinibe, respectivamente, com diferenças significativas na taxa de redução, mas ambos tiveram um benefício significativo sobre o grupo de placebo; a FC para PFS foi inferior a 1 para pacientes com todos os outros estados de marcadores moleculares, sugerindo que a terapia de manutenção de erlotinibe pode beneficiar uma população de pacientes amplamente caracterizada.
Académicos espanhóis apresentaram um estudo de fase I na reunião anual da OMPE deste ano aplicando erlotinibe a 47 pacientes cuja doença não tinha progredido após quimioterapia de primeira linha, tendo os pacientes tido um tempo de progressão da doença (TTP) de 9,4 meses e 19,2 meses, respectivamente. Os investigadores descobriram que a idade, sexo, pontuação PS, tipo de patologia e estado de remissão durante o tratamento de primeira linha tiveram um impacto na eficácia da terapia de manutenção do erlotinibe, mas que os pacientes que conseguiram uma sub-missão durante a fase de manutenção e os que não fumaram tinham um TTP de 31,5 meses e 21,67 meses respectivamente, e os que desenvolveram uma erupção cutânea de grau 2 ou superior após receberem erlotinibe tinham um TTP e SO significativamente melhor do que os que não tinham erupção cutânea. Este estudo confirma os resultados do estudo SATURN que a terapia de manutenção de erlotinibe resultou numa excelente remissão e sobrevivência em pacientes com NSCLC avançado, com uma maior tendência para não fumadores, aqueles que entraram em mais remissão durante a terapia de manutenção ou aqueles que desenvolveram uma erupção cutânea para beneficiar.
X. A terapia de manutenção Erlotinib optimiza a estrutura de tratamento para NSCLC avançado
Após a descoberta do erlotinibe no tratamento de primeira e segunda linha, respectivamente, o estudo SATURN colmatou a lacuna entre o tratamento de primeira e segunda linha, levantando assim novas questões: em que fase é razoável aplicar o erlotinibe em pacientes com características diferentes? O estudo espanhol SLCG demonstrou que o tratamento de primeira linha com erlotinibe em pacientes com mutações de EGFR resultou em PFS e OS de até 14 e 27 meses respectivamente, excedendo de longe os níveis dos estudos anteriores em quimioterapia NSCLC avançada, pelo que se espera que os pacientes NSCLC recém-diagnosticados com mutações de EGFR confirmadas tenham excelente sobrevivência após o tratamento de erlotinibe de primeira linha. Contudo, o estudo IPASS sugere que o estado de mutação EGFR tem um impacto significativo no tratamento de primeira linha com gefitinibe, e que os doentes do tipo selvagem têm um risco significativamente maior de progressão da doença com gefitinibe de primeira linha em comparação com a quimioterapia, tornando a escolha do megassurge RGFR-TKI para doentes tratados com quimioterapia com base apenas nas características clínicas difíceis até que o estado de mutação EGFR do doente seja determinado.
No estudo SATURN, apesar de os doentes com EGFR tipo selvagem representarem 89% da amostra total, o tratamento de manutenção com erlotinibe alcançou uma taxa de controlo da doença superior a 60% e reduziu significativamente o risco de progressão da doença em 21% e o risco de morte em 19%, respectivamente, e a análise de marcadores moleculares confirmou que os doentes com EGFR tipo selvagem também beneficiaram significativamente do tratamento de manutenção com erlotinibe. Por outro lado, os pacientes mutantes EGFR tratados com erlotinib de manutenção tiveram uma redução de 90% no risco de progressão da doença e um PFS de mais de 40 semanas.
Assim, a terapia de manutenção com erlotinibe oferece uma opção robusta para pacientes com NSCLC avançado, proporcionando tanto um benefício significativo para pacientes com mutações do tipo selvagem EGFR como um benefício semelhante para as mutações EGFR ao tratamento de primeira linha com erlotinibe, o que tem implicações importantes para uma vasta gama de pacientes com estado clínico desconhecido de mutação EGFR. Além disso, até 71% dos pacientes no estudo SATURN receberam tratamento de seguimento, em contraste com aproximadamente 50% dos pacientes em estudos anteriores que foram perdidos para seguimento devido à rápida deterioração do estado físico na sequência da progressão da doença. Além disso, o tratamento de manutenção com erlotinib não teve impacto negativo na qualidade de vida dos pacientes e melhorou os indicadores de gestão da dor, permitindo aos pacientes permanecerem numa melhor qualidade de vida e condição física durante o máximo de tempo possível antes da progressão da doença, em comparação com o tratamento de segunda linha após a progressão da doença, alcançando o objectivo de “viver mais e melhor”. O objectivo de manter os doentes vivos e de boa saúde é alcançado.
Em conclusão, após HorizonIV 2009, as características da terapia de manutenção de erlotinibe tornaram-se mais claras para nós.