A causa é desconhecida e pode estar relacionada com traumas, inflamações, factores genéticos e perturbações do metabolismo do colesterol. Alguns acreditam que se deve ao metabolismo lipídico prejudicado, outros acreditam que é o resultado da proliferação maciça de osteoclastos devido à destruição óssea, outros acreditam que é devido à hiperplasia das células sinoviais e capilares altamente dilatados, resultando na formação de vilosidades ou protusões nodulares na superfície sinovial devido a hiperplasia sinovial elevada e enchimento capilar dilatado, para além de observações clínicas de que as lesões nodulares são altamente propensas a recorrência quando a excisão cirúrgica é incompleta, e há casos de transformação maligna devido a múltiplas recorrências cirúrgicas que foram relatados.
Vários estudos discutiram a importância de factores genéticos no desenvolvimento de tumores de células gigantes da bainha do tendão. A presença da trissomia do cromossoma 7 está associada a tumores de células gigantes da bainha do tendão (a trissomia do cromossoma 7 está associada a uma variedade de condições tumorais). A infiltração de histiócitos, macrófagos e plasmócitos suporta a possibilidade de uma origem inflamatória, e o aumento da actividade do factor de crescimento epidérmico (EGFR) e do factor de crescimento PDGF (codificado pelo oncogene c-erb B no cromossoma 7) pode também contribuir para as lesões inflamatórias causadas pela sinovite.
O trauma parece ser uma causa importante, com aproximadamente 1 em 4 para 1 em 2 casos com história de trauma, ou trauma que exacerba os sintomas e a progressão da doença; também tende a ocorrer em articulações com peso e com tendência para lesões dos membros inferiores, particularmente do joelho e da anca, e menos frequentemente dos membros superiores.