A doença das mãos, febre aftosa (DMF) é uma doença infecciosa aguda comum causada por enterovírus que pode ser transmitida através das vias gastrointestinais e respiratórias, principalmente em crianças com menos de 5 anos de idade. As principais causas de HFMD são Enterovirus 71 (EV 71) e Coxsackievirus A16 (CA16), sendo a infecção EV 71 a principal causa de casos críticos. A maioria das crianças tem um bom prognóstico, mas os casos graves são vistos principalmente em crianças com menos de 3 anos de idade e podem ser complicados por encefalite, encefalomielite, edema pulmonar e colapso circulatório. Uma vez ocorrida a encefalite do tronco cerebral, verifica-se um aumento significativo da mortalidade e uma falta de tratamento eficaz. Em 1997, num surto de DEFM na Malásia, 35 casos (88%) morreram de edema pulmonar neurogénico; em 1998, num surto de DEFM ou de dor de garganta herpética em Taiwan, a principal causa de morte foi o edema pulmonar neurogénico. No surto de DEFM ou faringite por herpes em 1998 em Taiwan, a principal causa de morte foi edema pulmonar ou hemorragia pulmonar secundária a danos neurológicos; desde 2008, a DEFM tem sido endémica em algumas partes do país, com mortes devidas principalmente a encefalite do tronco cerebral complicada por edema pulmonar, hemorragia pulmonar e insuficiência cardiorrespiratória. As crianças com edema pulmonar agudo e hemorragia pulmonar têm geralmente um coração e pulmões normais, e o vírus pode ser isolado do tecido cerebral, mas o tecido pulmonar tem um baixo conteúdo viral, e o músculo cardíaco não tem uma resposta inflamatória óbvia ou apenas uma ligeira infiltração de células mononucleares. Em 14 casos de crianças que morreram de DEFM, as autópsias revelaram danos no cérebro, especialmente no tronco cerebral, e 11 pacientes tinham edema pulmonar ou hemorragia pulmonar, e todos os 14 pacientes tinham grandes quantidades de espuma cor-de-rosa nos alvéolos. Esta apresentação foi diferente da patologia do tecido pulmonar em pacientes com edema pulmonar e hemorragia pulmonar secundária à gripe H1N1 2009. O EV 71 é um vírus altamente neurotrópico que ataca principalmente o tronco cerebral e pode causar patologias neurológicas tais como encefalite do tronco cerebral, encefalomielite, meningite asséptica e síndrome tipo poliomielite. FU et al., utilizando um modelo de gato para simular crianças com edema pulmonar neurogénico e insuficiência cardíaca, confirmaram que um aumento significativo dos níveis de catecolamina no sangue era o principal mecanismo que levava ao edema pulmonar e O principal mecanismo para o desenvolvimento de edema pulmonar e insuficiência cardíaca foi confirmado pelos nossos autores. Os nossos autores também demonstraram que os níveis de catecolaminas são elevados em crianças com todas as fases da DMF, com aumentos mais pronunciados nas fases 3 e 4 do que nas fases 1 e 2. Portanto, a maioria dos estudiosos concorda que o mecanismo da doença é um aumento da vasoconstrição sistémica seguido por um aumento da resistência circulatória e uma diminuição relativa do débito sanguíneo ventricular esquerdo em resposta aos mediadores vasoconstritores, levando à estase na circulação pulmonar, um aumento acentuado da pressão de filtração efectiva no leito capilar pulmonar e a retenção de grandes quantidades de líquido nos espaços intersticiais do tecido pulmonar, resultando em edema pulmonar e hemorragia pulmonar. No entanto, observações hemodinâmicas invasivas não revelaram qualquer aumento significativo da resistência vascular no corpo ou na circulação pulmonar, pelo que se pensa que a condição pode ser mais semelhante à síndrome de angústia respiratória aguda, com o aumento da permeabilidade vascular pulmonar levando a edema pulmonar em vez de um aumento da pressão hidrostática capilar pulmonar. Em doentes com edema pulmonar, há um aumento da expressão de óxido nítrico sintase induzível (iNOS) mRNA no tecido pulmonar. iNOS catalisa a síntese de óxido nítrico (NO), o que aumenta a permeabilidade do sistema microcirculatório pulmonar e aumenta o coeficiente de filtração dos capilares pulmonares, levando a um aumento do edema pulmonar. O NPE causado por infecção EV71 pode estar associado ao iNOS e ao NO. Para pacientes com envolvimento cardiorrespiratório, a administração de fluidos intravenosos a pacientes com pressão sanguínea reduzida levou frequentemente a um aumento do edema pulmonar, pelo que as drogas vasoativas estão gradualmente a ser utilizadas para manter a estabilidade da pressão sanguínea e limitar a ingestão de fluidos. Em vez disso, uma abordagem faseada da gestão de pacientes com disfunção cardiopulmonar, baseada na monitorização dos volumes de fluido circulante de acordo com a pressão venosa central, função cardíaca e pressão arterial invasiva, reduz significativamente a taxa de morbilidade e mortalidade em pacientes com insuficiência cardiopulmonar concomitante em comparação com as estratégias tradicionais, mas não tem impacto no prognóstico de pacientes com apenas envolvimento neurológico sem disfunção cardiopulmonar. 2.1 Terapia antiviral Alguns estudos relataram que foram demonstrados efeitos anti-EV71 tanto em ensaios in vitro como in vivo, com uma redução na mortalidade, morbilidade e incidência de sequelas como a paralisia em ratos infectados com EV71. Os médicos na China tendem a utilizar a ribavirina em combinação com preparações herbais para encurtar a duração da febre e das erupções cutâneas, mas há menos relatos sobre a eficácia da ribavirina no tratamento de doenças graves das mãos, pé e boca. Um estudo descobriu que o alfa-interferão poderia ser aumentado por indutores de interferão em ratos testados, inibindo assim a replicação do EV71, e a carga viral poderia ser reduzida com uma diminuição correspondente na taxa de mortalidade dos ratos testados, demonstrando o efeito protector do alfa-interferão em ratos infectados com EV71. Contudo, o efeito do interferão na inibição do vírus não foi satisfatório. O factor regulador 9 do interferão (IRF9) é um regulador importante no canal de sinalização do interferão, e o protease 3C codificado por EV71 pode clivar o IRF9, o que pode ser uma das razões para o fraco efeito anti-EV71 do interferão. Em contraste, AG7088, um inibidor de protease 3C viral originalmente desenvolvido para tratar constipações causadas pelo rinovírus humano, demonstrou inibir o EV71. O Rupintrivir, um medicamento antiviral baseado em AG7088, demonstrou inibir a actividade protease 3C de EV71, inibindo assim a replicação viral. Uma vez que, como em muitos casos críticos de infecções virais, as complicações podem surgir principalmente do SIRS, a terapia antiviral precisa de ser administrada cedo na doença para evitar casos críticos, enquanto muitos casos críticos ocorrem cedo na doença com envolvimento cardiopulmonar, e o uso apropriado de antivirais merece mais discussão clínica. Como o edema pulmonar e cerebral pode ocorrer em qualquer altura em casos críticos, as directrizes chinesas e os peritos recomendam o controlo da ingestão de líquidos mantendo a pressão arterial estável, e a pressão venosa central (cvP), a pressão arterial invasiva (ABP) e a monitorização contínua do débito cardíaco (PICCO) do índice de pulso são recomendadas para orientar a substituição de líquidos. A hipertensão intracraniana deve ser activamente controlada em doentes com manifestações de envolvimento neurológico, dando manitol ou frutose glicerol, diuréticos para desidratação e redução da pressão craniana, ou albumina humana para aumentar a pressão osmótica coloidal do sangue e reduzir o edema cerebral. Após o início do choque, recomenda-se a ressuscitação salina e a ressuscitação com fluido coloidal pode ser dada se ainda não corrigir a situação. O novo conceito Paediatric Advanced Life Support (PALS) também apoia a administração de cristalóides nas fases iniciais do choque e de albumina humana ou outros fluidos coloidais nas fases progressivas do choque ou quando a ressuscitação cristalóide é ineficaz, uma vez que a albumina humana reduz a morbilidade e mortalidade em pacientes em choque sem aumentar os danos renais ou de outros órgãos em comparação com a salina. 2.3 Terapia Glucocorticoide. Devido ao importante papel dos factores inflamatórios no curso da doença, inibir a resposta inflamatória pode teoricamente melhorar a condição. Os glicocorticóides podem reduzir a permeabilidade microvascular, promover a síntese e secreção de substâncias activas da superfície alveolar, reduzir a tensão da superfície alveolar e promover a absorção do edema pulmonar, e também podem prevenir e controlar eficazmente o edema cerebral e interromper o ciclo vicioso do edema pulmonar – o edema cerebral. Estudos realizados por académicos chineses descobriram que os doentes críticos com DEFM causados por EV71 são mais susceptíveis de desenvolver disfunção adrenal do que os doentes graves, e que uma maior proporção de crianças com DEFM que morrem desenvolvem disfunção adrenal em comparação com o grupo sobrevivente A experiência do tratamento doméstico também sugere que a aplicação de terapia de choque em altas doses em casos graves é benéfica para melhorar o prognóstico. No entanto, tem sido sugerido que doses de glicocorticóides não são eficazes no alívio dos sintomas clínicos em casos graves de infecção EV71, nem resultam em reduções significativas nos glóbulos brancos, glucose do sangue e plaquetas. Em pacientes com SDRA complicada pela gripe A (H1N1) em 2009, concluiu-se que os pacientes não beneficiaram da administração precoce de terapia hormonal, mas que tinham mais probabilidades de desenvolver infecções pulmonares e de ter ventilação mecânica prolongada, pelo que o momento e a eficácia da terapia com glicocorticóides em pacientes tão gravemente doentes justifica um estudo mais aprofundado. 2.4 Imunoglobulina intravenosa. Em surtos anteriores de DEFM, a utilização da imunoglobulina demonstrou reduzir a mortalidade e melhorar o prognóstico em casos críticos com envolvimento neurológico e cardiopulmonar. Foi demonstrado que a administração intravenosa de imunoglobulina humana resultou numa redução significativa dos níveis de citocinas em doentes com edema pulmonar combinado e disfunção neurológica, o que pode ser um mecanismo para tratar doentes críticos com DEFM, mas a eficácia da imunoglobulina tem sido controversa devido ao baixo nível de evidência. Foram sugeridas imunoglobulinas para inibir a libertação de mediadores inflamatórios em doentes infectados, reduzir a resposta inflamatória e melhorar o prognóstico dos doentes com sepse, mas um grande estudo em 2011 mostrou que a imunoglobulina não beneficiou os recém-nascidos com infecções graves. Doses elevadas de imunoglobulina (1 g/kg.d) podem melhorar rapidamente os sintomas clínicos, encurtar o curso da doença, deter a progressão e reduzir a incidência de complicações críticas. 2.5 Terapia de apoio respiratório: Manter as vias respiratórias abertas e administrar oxigénio. Em caso de disfunção respiratória. Entubar rapidamente a traqueia e utilizar ventilação mecânica com pressão positiva. As indicações para apoio ventilatório geral são: ritmo respiratório alterado (apneia, inspiração dupla, respiração sob a forma de soluços, respiração com suspiros de oxigénio); aumento do ritmo respiratório não relacionado com a temperatura corporal ou respiração lenta e superficial durante o tempo de silêncio; convulsões frequentes; nistagmo; fase de ventilação assistida por ventilador, os parâmetros do ventilador têm de ser ajustados a qualquer momento de acordo com os resultados dos gases sanguíneos e do raio-X do tórax. Se houver sinais de edema pulmonar e hemorragia pulmonar, a PEEP deve ser aumentada a fim de controlar a exsudação alveolar. Na prática, a PEEP pode atingir 12-18 cmH20 ou mesmo mais, e é geralmente clinicamente apropriado assegurar que a saturação de oxigénio seja superior a 93% e que não haja secreção rosa nas vias respiratórias. De acordo com este princípio, Kang J et al. relataram ter tratado 16 casos de DMF combinados com edema pulmonar neurogénico, 12 casos melhoraram (2 casos melhoraram e depois abandonaram o tratamento devido a disfunção multi-orgânica) e 4 casos morreram (25%). 2.6 Terapia com medicamentos vasoativos: Milrinone, um inibidor da fosfodiesterase, é o medicamento de eleição para o tratamento da insuficiência cardíaca congestiva. Ao afectar a modulação simpática, pode abrandar o ritmo cardíaco e melhorar os sintomas. Outro estudo retrospectivo demonstrou que os pacientes do grupo milrinone tinham melhorado a taquicardia e reduzido a mortalidade em comparação com os do grupo não tratado, e a sobrevivência foi significativamente melhor no grupo milrinone do que no grupo de controlo, tanto no período de seguimento agudo como no tardio, pelo que os investigadores concluíram que a milrinone é um agente inotrópico positivo eficaz para melhorar a função cardíaca. Verificou-se que os níveis plasmáticos de leucócitos, plaquetas e interleucina 13 (IL-13) diminuíram após a administração de milrinona, sugerindo que a milrinona também pode ter um efeito imunomodulador. Para pacientes com aumento da frequência cardíaca e tensão arterial elevada na fase cardiorrespiratória, alguns médicos na China utilizaram milrinona em combinação com nitroprussiato de sódio para reduzir significativamente a frequência cardíaca e os níveis de tensão arterial e aumentar a fracção de ejecção e o débito cardíaco esquerdo em comparação com a milrinona apenas. Para o desenvolvimento da hipotensão após o início da hipotensão durante a fase de falha cardiopulmonar, o consenso dos especialistas recomenda a dobutamina, a dobutamina, a epinefrina e a norepinefrina, mas os estudos constataram que o uso de dobutamina, por exemplo, antes do início da hipotensão, não impede o desenvolvimento da hipotensão. Embora as directrizes da Campanha Save Sepsis 2012 ainda cite a dobutamina como o agente inotrópico positivo preferido para a insuficiência cardíaca em pacientes com sepse, uma nova meta-análise assinala que a dobutamina aumenta o risco de morte em pacientes com insuficiência cardíaca grave devido ao aumento do consumo de oxigénio do miocárdio. O estudo concluiu que as drogas vasoactivas acima referidas não eram eficazes na manutenção da pressão arterial na fase hipotensiva da insuficiência cardiopulmonar na doença das mãos e dos pés. Para pacientes em que os fármacos vasoactivos acima mencionados são ineficazes, pode ser considerada a levosimendan, um novo fármaco inotrópico positivo amplamente utilizado para tratar pacientes com insuficiência cardíaca. Uma meta-análise de 45 ensaios clínicos controlados aleatorizados mostrou que o levosimendan reduziu a taxa de mortalidade e o tempo de hospitalização em doentes com insuficiência cardíaca grave em comparação com placebo e dobutamina. No entanto, não existem relatórios nacionais ou internacionais de levosimendan no tratamento de doentes com DEFM grave. 2.7 Outros: 9 dos 22 doentes críticos foram tratados com purificação do sangue devido a coma persistente, e 1 (11,1%) morreu em doentes com infecção grave; 4 (30,8%) morreu em 13 doentes que não foram tratados com purificação do sangue, sugerindo que a remoção de mediadores inflamatórios e substâncias nocivas pela purificação do sangue em doentes críticos DMCH pode reduzir a deterioração do estado das crianças e diminuir a taxa de mortalidade até certo ponto, o que pode estar relacionado com a redução de Isto pode estar relacionado com a redução de mediadores inflamatórios no sangue. A utilização da troca de plasma para reduzir os níveis de citocinas melhorou o prognóstico dos pacientes, fornecendo uma nova ideia terapêutica para o tratamento de pacientes gravemente doentes associados à “tempestade de citocinas” após a infecção viral. A utilização da troca de plasma para reduzir os níveis de citocinas melhorou o prognóstico dos pacientes e proporcionou um novo conceito terapêutico para o tratamento de pacientes gravemente doentes associados à tempestade de citocinas após infecção viral. As directrizes de DEFM e o consenso de peritos na China não recomendam a hemodiluição para o tratamento de casos graves de DEFM, mas um consenso de peritos pediátricos em 2012 declarou que a terapia de hemodiluição pode regular eficazmente a concentração de mediadores inflamatórios e anti-inflamatórios e diminuir a resposta inflamatória. Acredita-se que haverá mais relatos de terapia de hemodepleção para casos graves de DMCH no futuro. A oxigenação extracorporal de membrana ECMO tem sido utilizada com sucesso em adultos para tratar muitos doentes com insuficiência cardiopulmonar e está a ser cada vez mais utilizada em crianças com SDRA. O consenso dos especialistas recomenda que a ECMO deve ser considerada quando os casos graves de infecção EV71 não melhoram com ventilação mecânica, drogas vasoativas e terapia com fluidos, mas não há casos notificados de tal tratamento em casa ou no estrangeiro. Prognóstico A maioria das crianças recuperará dos danos neurológicos à medida que se recuperam, mas alguns casos críticos podem ter sequelas. O acompanhamento a longo prazo de crianças com meningite asséptica é bom, mas 20% das crianças têm sintomas que se assemelham a um distúrbio de défice de atenção e hiperactividade, em comparação com 3% dos controlos com complicações neurológicas graves, tais como encefalite, paralisia tipo poliomielite e encefalomielite. Ataxia foi uma sequela em 10% dos doentes com DMF com deficiência neurológica moderada, e em dois terços dos sobreviventes com complicações graves, apesar de uma redução significativa da mortalidade com uma estratégia de tratamento de gestão de estágios. Num outro estudo, após 2,9 (1,0-7,4) anos de seguimento de crianças com complicações neurológicas graves, 18 (64%) dos 28 pacientes com insuficiência cardiopulmonar neurogénica tinham fraqueza residual dos membros e atrofia muscular, 17 (61%) necessitaram de alimentação nasal e 16 (57%) necessitaram de apoio respiratório a longo prazo. O desenvolvimento neurológico atrasado foi observado em 5% dos doentes com danos neurológicos apenas e em 75% das crianças com insuficiência cardiopulmonar concomitante.