A apresentação clínica da infecção central com enterovírus 71 é variável e a gravidade da doença varia. As principais manifestações da infecção central EV71 são meningite asséptica, encefalite do tronco cerebral, microcefalite, síndrome de poliomielite e encefalomielite, a maioria das quais ocorre em crianças pequenas com menos de 5 anos de idade, com a maior incidência em bebés com menos de 1 ano de idade. A principal causa de morte é falha cardiopulmonar secundária à encefalite do tronco cerebral, com ou sem danos na pele das mãos, pés, nádegas e mucosa oral. As principais manifestações da encefalite do tronco cerebral são anormalidades funcionais do tronco cerebral dorsal e dos seus tecidos neurais adjacentes, tais como o fasciculus vertebral e o cerebelo, que podem incluir movimentos oculares anormais tais como nistagmo, anomalias pupilares, mioclonos (principalmente nos membros proximais), instabilidade da marcha e tremor, ataxia, anomalias do nervo craniano (especialmente o 6º e 7º pares de nervos cranianos), irritação meníngea, taquicardia, movimentos intestinais anormais, vómitos hipertensão, disfagia e alteração da consciência. Vómitos, taquicardia, hipertensão e disfagia são sinais importantes do funcionamento anormal do tronco encefálico. A encefalite de tronco cerebral é classificada em três classes de acordo com o grau de envolvimento neurológico: A Classe I apresenta-se com tremor miocárdico e ataxia, deixando sequelas neurológicas permanentes em 5% das crianças; a Classe II apresenta-se com tremor miocárdico e envolvimento do nervo craniano, deixando sequelas em 20% das crianças; a Classe III apresenta-se com falência cardiopulmonar rápida, resultando na morte em 80% das crianças, com sequelas graves em todos os sobreviventes. Este critério de classificação orienta o diagnóstico clínico. A idade jovem (17 x 109/L) é o principal factor no mau prognóstico da infecção EV71 envolvendo o SNC. Os factores de risco potenciais de envolvimento do SNC incluem hipertermia, com uma temperatura superior a 39°C que dura mais de 3 dias, dores de cabeça, vómitos, letargia, convulsões e hiperglicemia, sendo a hipertermia que dura mais de 3 dias a mais importante.