I. Mecanismo de acção A varfarina (coumadina) impede a redução da vitamina K inactiva oxidada (tipo epoxídico) à vitamina K activa reduzida (tipo hidroquinona), inibindo a epoxídica redutase hepática, impedindo a aplicação circulante de vitamina K e interferindo com a carboxilação dos factores de coagulação dependentes da vitamina K II, VII, IX e X. Estes factores de coagulação não podem ser activados e permanecem apenas na fase de precursor ( antigénico, inactivo), e alcançar o objectivo da anticoagulação. II. farmacodinâmica e farmacocinética A varfarina tem boa biodisponibilidade oral, início e duração previsíveis da acção, e em indivíduos saudáveis, os picos de concentração sanguínea são atingidos após 90 minutos de administração oral. A meia-vida da warfarina nos acromossomas é de 36-42 horas e está principalmente ligada à albumina no plasma. As concentrações de sangue fetal estavam próximas dos valores maternais, mas não foi encontrada warfarina no leite materno humano. A varfarina é quase completamente limpa pelo metabolismo e os metabolitos têm um efeito anticoagulante fraco. É excretada principalmente pelos rins e raramente na bílis. Apenas uma quantidade muito pequena de warfarina é excretada na urina como um protótipo e, portanto, não é necessário ajustar a dose de warfarina em doentes com insuficiência renal. A relação dose-resposta da warfarina é altamente variável e é influenciada por muitos factores, pelo que requer um acompanhamento atento. A anticoagulação ocorre geralmente dentro de 24 horas após a administração, mas o efeito anticoagulante de pico pode prolongar-se até 72-96 horas e, portanto, a warfarina não deve ser utilizada sozinha em situações antitrombóticas agudas. A heparina ou heparina molecular baixa deve ser utilizada primeiro para a antitrombose aguda e os heparinóides só devem ser descontinuados após pelo menos 4 dias de cruzamento (mantendo a INR acima do intervalo terapêutico por mais de dois dias) para que a warfarina possa atingir níveis antitrombóticos eficazes após a descontinuação da heparina. Warfarin deve ser monitorizada para ajustar a dose. INR = PTRISI, onde ISI é o Índice Internacional de Sensibilidade, que representa a actividade procoagulante (sensibilidade) da trombina, e PTR é a relação do PT do sujeito com o PT normal do plasma. O efeito antitrombótico da warfarina depende de uma diminuição da protrombina (II), que tem uma meia-vida de aproximadamente 72 horas. Devido à curta semi-vida do factor VII e da proteína C (6-8 horas), os níveis de factor VII e proteína C caem rapidamente após a aplicação da warfarina. O TP medido precocemente após administração (INR) reflecte principalmente o nível de factor VII plasmático, e o INR neste momento não reflecte o verdadeiro nível antitrombótico no corpo. Por outras palavras, mesmo que o INR atinja o intervalo do alvo, o efeito antitrombótico da warfarina ainda não atingiu o alvo porque o nível do factor II ainda não foi reduzido a um nível eficaz. （The recomenda-se que a dose inicial de warfarin para chineses seja de 3mg; os idosos com mais de 75 anos de idade e os doentes com elevado risco de hemorragia devem começar com 2mg por via oral uma vez por dia, com um alvo de INR de 2,O a 3,0 dependendo da condição, caso contrário a dose de choque inicial pode causar uma diminuição rápida e significativa da actividade do anticoagulante proteína C, resultando num estado transitório hipercoagulável e até mesmo levar a complicações trombóticas. Isto pode levar a um estado hipercoagulável transitório e mesmo a complicações trombóticas. Se a INR for inferior a 1,5, a dose deve ser aumentada em 0,5 mg/d. Se a INR for superior a 1,5, a dose pode ser retida até aos resultados da medição da INR 7 dias mais tarde; se a INR não mudar significativamente em relação ao nível basal, a dose pode ser aumentada em 1 mg/d. As nossas observações indicam que uma dose inicial de 2 mg é demasiado pequena e aumentará o tempo necessário para atingir o padrão e aumentará o risco de complicações trombóticas. aumentar o tempo necessário para atingir o objectivo e aumentar o número de determinações de INR. A dose seguinte de warfarin deve ser determinada de acordo com o valor de INR e a INR deve ser verificada pelo menos 3 vezes durante a primeira semana e depois uma vez por semana após 1 semana até à semana 4. Depois de a INR ter atingido o valor alvo e estabilizado (duas vezes consecutivas na gama alvo de tratamento), a INR deve ser verificada de 4 em 4 semanas. Se a INR for demasiado alta ou demasiado baixa, ou se a dose de warfarin for alterada por qualquer razão, a próxima INR deve ser determinada de acordo com o valor de INR e o ajuste da dose. tempo para observar o INR. Os ajustamentos de dose devem basear-se no valor de INR e devem ser feitos em incrementos de O,5-1 mg/d. Antes de cada ajustamento de dose, deve procurar-se cuidadosamente a razão da alteração do INR e deve ser feita referência aos valores de INR medidos num momento anterior. Se a INR tiver sido estável no passado e se houver um aumento ocasional da INR, a dose pode ser temporariamente deixada sem ajuste e a INR revertida 3-7 dias depois, desde que a INR não exceda 3,5-4,0. A medição da INR também não deve ser feita com demasiada frequência. Muitos factores, incluindo viagens, dieta, ambiente, condição física, presença de outras doenças e o uso de medicamentos, podem causar alterações no INR. Quando estão presentes factores que afectam a resposta à medicação, tais como aspirina em pacientes com constipações, descontinuação da medicação por qualquer razão ou medicação irregular, as INR adicionais devem ser feitas com mais frequência para que a dose da medicação possa ser ajustada a tempo de manter a INR dentro da gama alvo para tratamento. (ii) Alguns factores que afectam a INR Alguns medicamentos podem afectar a farmacocinética da warfarina, inibindo a síntese de factores de coagulação dependentes da vitamina K, aumentando a depuração metabólica e interferindo com outras vias hemostáticas. As flutuações na absorção e absorção de vitamina K nos alimentos afectam a eficácia da warfarina. A insuficiência hepática prejudica a síntese do factor de coagulação dependente da vitamina K e melhora a resposta à warfarina. Os estados hipermetabólicos como o hipertiroidismo aumentam o metabolismo dos factores de coagulação e aumentam a eficácia da warfarina. A vitamina K antagoniza o efeito anticoagulante da warfarina, reduzindo assim o efeito anticoagulante. Para manter a força anticoagulante estável da warfarina, é necessário que o paciente mantenha uma dieta relativamente equilibrada, especialmente uma ingestão relativamente equilibrada de vegetais verdes ricos em vitamina K. 1. factores da doença Factores endógenos como a doença contribuem directamente para o estado hipercoagulável ou hipocoagulável do sangue, o que por sua vez tem possíveis efeitos antagónicos ou sinérgicos com a warfarina. A tabela l lista algumas das doenças que aumentam e diminuem o efeito anticoagulante da warfarina. (c) A prevenção de reacções adversas hemorrágicas deve ser feita: 1. tomando uma história cuidadosa, realizando um exame físico exaustivo e testes físicos e laboratoriais adequados, e procurando e registando factores de alto risco causadores de hemorragias; 2. monitorizando o INR conforme necessário e ajustando a dose de medicação de acordo com o INR; 3. reforçando a formação do pessoal médico sobre o uso e monitorização de medicamentos. Reforçar a responsabilidade e o nível de serviço do pessoal médico, registar e acompanhar regularmente cada paciente que toma medicação e tratamento. O tratamento antitrombótico deve ser realizado de preferência numa clínica antitrombótica especializada, onde os pacientes são tratados, geridos e acompanhados por um médico dedicado; 4. Fornecer aos pacientes um manual sobre administração e monitorização de medicação, conselhos iniciais sobre a gestão de hemorragias e outras reacções adversas e ligações de comunicação entre o paciente e o médico responsável. 5.Strengthen publicidade e educação dos doentes e das suas famílias para melhorar o cumprimento da medicação por parte dos doentes e para evitar tomar a medicação errada, uso indevido e omissão; 6.Inform doentes em pormenor sobre as precauções a tomar com a medicação e para informar ou consultar atempadamente o médico responsável quando houver uma mudança significativa na dieta ou no ambiente, doença, tomar ou parar uma determinada medicação, viajar, ou em caso de ferimentos acidentais, e para seguir os conselhos médicos e organizar consultas e tratamentos atempadamente; 7.Educate doentes em No caso de complicações hemorrágicas graves ou de hemorragias que não parem facilmente, os pacientes devem contactar o seu próprio médico ou procurar assistência médica rápida num hospital. Em doentes com elevado risco de trombose, a proporção de benefício (redução de embolia) e risco (hemorragia grave) de tomar o medicamento deve ser avaliada de forma abrangente. Deve ficar claro que o tromboembolismo e os eventos de hemorragia (excepto hemorragia cerebral) não são de igual importância e que a hemorragia ligeira a moderada deve causar menos danos ao doente em geral do que o tromboembolismo. As doses de varfarina não devem ser reduzidas ou descontinuadas para todas as hemorragias, e o momento da descontinuação deve ser ponderado em função dos benefícios e riscos. IV. Cirurgia em pacientes em anticoagulação oral prolongada Se o paciente for submetido a uma cirurgia electiva ou de emergência, o INR deve ser reduzido para um nível de 1,0-1,5 no momento da cirurgia, se possível. Dearon et al. descobriram que foram necessários aproximadamente 4 dias para parar a warfarina até que a INR fosse 1,5 e 3 dias depois de retomar a medicação a INR poderia atingir 2,0. Se a anticoagulação for parada 4 dias antes da cirurgia e retomada no mesmo dia após a cirurgia, haverá pelo menos 4 dias no período perioperatório quando o risco de trombose for elevado. Estão disponíveis quatro opções de gestão antes da cirurgia: primeiro, parar a warfarina durante 4-5 dias no pré-operatório e retomar no pós-operatório com heparina de baixa dose (5000 U por via subcutânea); segundo, parar a warfarina durante 4-5 dias no pré-operatório e substituí-la por heparina de baixa dose 5000 U por via subcutânea ou uma dose profiláctica de heparina de baixa dose molecular e no pós-operatório com baixa dose de heparina (ou heparina de baixa molecularidade) e warfarina; em terceiro lugar, parar a warfarina 4-5 dias pré-operatoriamente e substituir por heparina de dose completa ou heparina de baixa molecular, ou no caso de heparina intravenosa, parar 5 horas pré-operatoriamente; em quarto lugar, começar a baixar a dose de warfarina para uma INR 1,3-1,5 4-5 dias pré-operatoriamente, e A varfarina é retomada no pós-operatório e pode ser suplementada com baixa dose de heparina. A gestão da anticoagulação pré e pós-operatória depende do risco de tromboembolismo do paciente. Em doentes com fibrilação atrial crónica, o risco de tromboembolismo é baixo e é aceitável um período de retirada pré-operatória da warfarina; em doentes com substituição mecânica de válvulas e fibrilação atrial combinada, não é permitido ao doente um “vácuo” de anticoagulação e deve ser suplementado com baixa heparina molecular (heparina). Na cirurgia não-cardíaca electiva para pacientes com substituição de válvula mecânica, a warfarina é descontinuada 5 dias antes da cirurgia e a heparina molecular baixa é administrada até às primeiras horas do dia da cirurgia, retomando a heparina molecular baixa na noite da cirurgia, enquanto a warfarina oral é administrada, e a heparina molecular baixa é descontinuada quando o alvo INR é atingido. A anestesia cirúrgica de emergência em doentes a serem tratados com warfarin é altamente controversa. 950 doentes a serem tratados com anticoagulantes orais e até 1000 blocos regionais foram relatados sem problemas; Wu relatou 180 doentes a serem tratados com anticoagulantes orais e a receberem anestesia epidural ou lombar, mais uma vez sem quaisquer complicações, mas a maioria dos académicos tem reservas pois as consequências seriam muito prejudicial. A administração intravenosa do antagonista da warfarina vitamina K1 pode ser considerada em doentes que se espera que sejam anestesiados e operados. Após a administração intravenosa de vitamina K1, o tempo de protrombina ou INR diminui significativamente dentro de 6-8 horas e não é corrigido até 12-24 horas, pelo que o tempo de INR ou protrombina deve ser novamente monitorizado antes da anestesia. Os pacientes com um grupo trombótico elevado devem receber heparina molecular baixa em conjunto com a utilização de vitamina K1 para antagonizar os efeitos da warfarina. A menos que haja uma vantagem clara e indiscutível da anestesia intralesional sobre a anestesia geral num determinado doente, a possibilidade de hemorragia intralesional medicamente induzida deve ser evitada tanto quanto possível e a anestesia geral deve ser utilizada por razões de segurança. Quando a warfarina é retomada após a cirurgia, deve ser adicionada heparina intravenosa ou subcutânea em dose baixa durante pelo menos 4-5 dias, uma vez que são necessários 3-7 dias para que o efeito anticoagulante apareça após a warfarina oral, e a dose de anticoagulante oral deve ser ajustada através da monitorização do INR.