A ictiose é uma doença de pele caracterizada por anomalias na diferenciação dos queratinócitos e na função de barreira epidérmica, e é caracterizada clinicamente por pele escamosa em todo o corpo. Pode ser dividida em ictiose adquirida e ictiose hereditária, da qual a ictiose hereditária é mais comum, com vários modos de herança, incluindo autossómica dominante, autossómica recessiva e cromossómica X – herança em cadeia.
Etiologia]
De acordo com a causa, a ictiose pode ser dividida em duas categorias: hereditária e adquirida. A ictiose hereditária é geralmente causada por mutações em genes relacionados com a diferenciação de queratinócitos e função da barreira epidérmica. A ictiose adquirida é complexa e variada na sua etiologia. Qualquer factor que afecte a actividade das principais enzimas metabólicas na formação e degradação do stratum corneum pode contribuir para o desenvolvimento da ictiose adquirida, particularmente os que afectam a síntese e metabolismo das filoproteínas, sendo os mais comuns os malignos sistémicos, particularmente a doença de Hodgkin. Certas doenças auto-imunes, infecção por HIV, deficiências nutricionais, e medicamentos que afectam o metabolismo do colesterol também podem causar ictiose adquirida.
I. Ictiose vulgaris
A doença queratósica mais comum. Com uma prevalência de 1/250, a doença é herdada de forma semi-dominante. A doença mostra epistasia incompleta em doentes heterozigóticos, com fenótipos diferentes dentro e entre linhas familiares.
[Pathogenesis].
Durante a diferenciação terminal das células formadoras de queratina, o filoproteinogénio (a principal proteína dos grânulos de queratina hialina) é decomposto em polipéptidos de filoproteínas capazes de agregar filamentos intermediários de queratina, que são reticulados ao envelope do queratinócito e formam a barreira epidérmica. Na ictiose vulgaris, o processo de queratinização é anormal devido à redução ou ausência de filoproteínas como resultado de mutações genéticas. Pensa-se que o aumento da adesão ao estrato córneo e a formação de escamas se deve à falta de aminoácidos que retêm a água, um metabolito de degradação das filoproteínas.
Apresentação clínica
A secura e a descamação suave a moderada da pele aparecem frequentemente após os primeiros meses de vida. A ictiose vulgaris de início tardio também pode ser observada em crianças pequenas, sem lesões devidas a virilhas húmidas e áreas de flexão. A condição afecta mais frequentemente o aspecto extensor da perna inferior e tem grandes escalas que são fixadas centralmente e levantadas perifericamente. O aprofundamento das linhas de pele é comum. Em casos graves, as escamas podem propagar-se para o tronco, couro cabeludo, testa e bochechas e podem ser associadas ao prurido. Além disso, o envolvimento palmo-plantar é mais pronunciado, levando frequentemente ao aprofundamento do sulco do calcanhar ou a rachaduras dolorosas. Os sintomas clínicos e a gravidade são sazonais e dependentes do clima, diminuindo no Verão e com o aumento da humidade, e piorando em condições secas e frias. Embora a ictiose vulgaris progrida gradualmente na infância, normalmente melhora com a idade.
A ictiose comum está frequentemente associada à queratose perifolicular e à tríade atópica (asma, chytridiomicose e dermatite atópica). 20% a 50% dos doentes com ictiose têm dermatite atópica, o que pode mascarar a ausência de lesões do lado flexural do corpo na ictiose.
[Diagnóstico diferencial].
A linha entre a pele seca e a ictiose vulgaris ligeira está desfocada e a diferenciação baseia-se na experiência subjectiva. Nos homens com ictiose, a ictiose ligada ao X é normalmente maior e mais escura em escala, com envolvimento do pescoço e outras áreas de flexão, um historial de parto tardio ou atrasado no parto pela mãe, criptorquidismo e características genéticas ligadas ao X que a podem distinguir da ictiose comum. Os testes bioquímicos, citogenéticos (hibridação fluorescente in situ) ou de biologia molecular podem excluir a deficiência de esterase sulfato esteróide. A ictiose adquirida com um início tardio de malnutrição, doença infecciosa (por exemplo, lepra), tumor (por exemplo, linfoma) ou doença inflamatória (por exemplo, sarcoidose) é facilmente diferenciada. A dermatite atópica pode desenvolver-se sozinha.
[Tratamento].
O objectivo do tratamento é reduzir a descamação através da aplicação contínua de emolientes e amaciadores de queratina, e há provas de que o tratamento com cremes lipídicos contendo ceramidas é eficaz. As preparações contendo ureia e agentes queratolíticos como os ácidos alfa-hidroxiácidos, ácido láctico e ácido salicílico são eficazes, mas deve-se ter o cuidado de prevenir a toxicidade do ácido salicílico. Os retinóides tópicos são eficazes mas podem causar irritação da pele. Os medicamentos à base de vitamina D não são eficazes. O uso sistémico de Avitamina ou Isotretinoína é terapêutico, mas os efeitos secundários são mais pronunciados. Os produtos de limpeza e hidratantes hidratantes podem ajudar no tratamento.
II. Ictiose ligada ao X
A taxa de incidência mundial para os homens é de 1/2000 a 1/9500, herdada das transportadoras femininas para a geração seguinte, num padrão de herança ligado ao X, com apenas os homens a desenvolverem a doença.
[Pathogenesis].
Em 90% dos pacientes afectados, o gene da esterase de sulfato esteróide (STS) localizado no cromossoma Xp22.31 está completamente ausente, resultando numa redução ou ausência completa da actividade da esterase de sulfato esteróide. 10% dos pacientes são causados pela inactivação de mutações neste gene. A hidrólise anormal da esterase de sulfato esteróide e do sulfato de desidroepiandrosterona, seguida da acumulação de colesterol 3-sulfato na epiderme. o colesterol 3-sulfato elevado inibe a transglutaminase-1, o que pode explicar alguma da sobreposição dos sintomas clínicos com a ictiose lamelar. No entanto, a patogénese exacta desta doença é ainda mal compreendida.
Apresentação clínica]
Em 90% dos machos afectados, a ictiose ligada ao X apresenta na primeira semana de vida um eritroderma ligeiro e uma descamação ou descamação generalizada de escamas grandes e claras. As escamas grandes, poligonais, castanhas escuras que tipicamente aderem à pele aparecem na infância tardia e distribuem-se simetricamente pelas extremidades, tronco e pescoço. Por vezes as extremidades inferiores são mais escamosas e de cor cinzenta clara ou branca. Os flexores do corpo podem ou não estar envolvidos, mas o pescoço está quase sempre envolvido. As escalas finas do couro cabeludo são vistas em crianças pequenas e diminuem à medida que crescem. As áreas palmoplantar e facial não estão caracteristicamente envolvidas, excepto a área pré-auricular. Tende a melhorar no Verão mas, ao contrário da ictiose comum, não diminui com a idade.
A turvação assintomática da córnea pode ocorrer em 10% a 50% dos doentes do sexo masculino e algumas portadoras, e outras anomalias visuais são relativamente raras, tais como a cegueira de cor verde. A incidência de criptorquidismo aumenta 20 vezes nos doentes masculinos afectados, independentemente do desenvolvimento de testículos mal descidos, com um risco aumentado de desenvolver cancro testicular e hipogonadismo. Outros sintomas concomitantes, tais como convulsões epilépticas, distúrbios psicológicos reactivos, hipertrofia pilórica, defeitos congénitos da parede abdominal e leucemia linfoblástica aguda são menos comuns. Embora a actividade de esterase sulfato de esteroides seja reduzida em 85% nas mulheres portadoras, a actividade restante parece ser suficiente para prevenir o aparecimento de lesões cutâneas.
Diagnóstico]
Os testes laboratoriais para deficiência de esterase sulfato de esteróides ou eliminação do gene STS podem descartar outros tipos de ictiose. Clinicamente, a ictiose comum sem envolvimento dos flexores e pescoço do corpo, muitas vezes com dermatoglifos e peri-tricose palmo-plantar aumentados, pode ser diferenciada da ictiose ligada ao X. Em homens com síndrome de microdelecção contínua Xp, condrodisplasia puntiforme recessiva ligada ao X ou hipogonadismo hipogonadotrópico com perda de odor (síndrome de Kallmann) têm uma apresentação clínica semelhante à ictiose ligada ao X. A ictiose com hipogonadismo (síndrome eritrodérmica tipo ictiose, síndrome de Rud) pode não ser uma doença separada, mas pode ser causada por deleções submicroscópicas das mitoses terminais do braço curto do cromossoma X. O diagnóstico diferencial com as perturbações acima referidas, cariotipagem, hibridação in situ fluorescente ou análise de micropontos é necessário para detectar translocações cromossómicas X/Y e deleções cromossómicas X nos doentes.
[Tratamento].
Os emolientes (especialmente propilenoglicol), queratolíticos tópicos e retinóides são eficazes sozinhos ou em combinação, enquanto os medicamentos de vitamina D são insatisfatórios e podem causar irritação da pele. O uso sistemático de retinóides não é normalmente necessário.
Ictiose laminar
A doença ocorre em todo o mundo, com uma prevalência estimada entre 1 em 200.000 e 1 em 300.000 nascidos vivos, embora seja sempre provável que seja mais prevalecente em algumas áreas, como a Noruega (1 em 91.000) ou em grupos consanguíneos. A doença é geralmente heterogénea geneticamente e mostra uma herança autossómica recessiva na maioria das famílias, embora se encontre ocasionalmente uma herança autossómica dominante.
Patogénese]
A maioria dos pacientes com LI são causados por mutações em ambos os genes heterozigóticos TGM1, resultando num defeito na transglutaminase-1. A transglutaminase-1 catalisa a ligação cruzada de proteínas dependentes do cálcio através da formação do isopeptídeo NE(glutamil)lisina, que se distribui na camada superior diferenciada da epiderme. Promove a formação de envelopes proteicos não solúveis na água através da ligação cruzada de um grande número de proteínas estruturais entre si, e também facilita a formação de membranas moleculares lipídicas. As mutações relatadas na ABCA12 estão todas localizadas em cinco exões (28-32), que codificam a primeira região de ligação de nucleótidos no transportador ABC da lamelipodia, um local que desempenha um papel importante no transporte transmembrana dependente da energia dos substratos lipídicos. o gene CYP4F22 codifica uma enzima citocromo P450 que funciona no caminho da lipoxigenase, e descobriu-se recentemente que mutações neste gene têm sido associadas a um fenótipo LI acompanhado por um aumento das linhas palpebrais. A causa de quase metade dos doentes com LI é ainda desconhecida.
Apresentação clínica
Os sintomas graves são aparentes à nascença e persistem ao longo da vida. A maioria das crianças nasce com uma membrana pirofórica com eritroderma oculto. A lesão típica da pele é caracterizada por escamas grandes, cinzentas, discóides, mosaico ou tipo latido, sem manifestações eritrodérmicas ou suaves. As escamas são fixadas centralmente e livres nas extremidades, predispondo assim a superfície da pele a rachar. A ictiose de fato de banho é um fenótipo específico da ictiose lamelar (causada por uma mutação específica no gene TGM1) e caracteriza-se pelo envolvimento apenas do tronco e do couro cabeludo, com tensão a puxar na pele facial levando frequentemente à ectropiose das tampas, ao ectropião labial e à hipoplasia do nariz e da cartilagem auricular. O ectrópio grave também pode levar à perda de pestanas, conjuntivite e fechamento incompleto das pálpebras secundário à queratoconjuntivite. A tensão e a pressão sobre a pele também podem levar a calvície cicatrizante, mais severamente nas zonas periféricas do couro cabeludo. A haste capilar é normal mas muitas vezes rodeada por uma camada espessa de queratina. A gravidade da queratose palmo-plantar varia e pode variar desde um agravamento da textura da pele palmo-plantar a um espessamento queratinoso severo com fissuras e fissuras. A distrofia secundária das unhas devido ao espessamento da placa ungueal e os sulcos longitudinais das unhas devido à inflamação das pregas das unhas não são invulgares. A obstrução dos canais de suor dentro da epiderme pode levar a uma grave intolerância ao calor, e a acumulação de escamas pode levar à oclusão do canal auditivo externo, abrigando bactérias e infecções recorrentes dos ouvidos.
Diagnóstico diferencial
No período neonatal, há uma considerável sobreposição clínica com outros fenótipos de ictiose congénita com membranas piroglossais, particularmente CIE, crianças auto-curativas do tipo piroglossal e síndrome de Sjö;gren-Larsson. À medida que a doença progride, a LI exibe grandes escalas cinzentas características de discoides, ectropio da tampa e eritrodermia indistinguível, tornando fácil a diferenciação de outras ictioses.
Tratamento
As crianças com doenças graves requerem frequentemente um tratamento sistemático com retinóides desde tenra idade. Isto pode reduzir eficazmente a hiperqueratose e a escalada. O tratamento é geralmente iniciado com uma dose baixa e gradualmente ajustado à dose eficaz mais baixa, dependendo do curso da doença e da gravidade da condição. O tratamento também pode ajudar a melhorar o ectrópio, evitando assim complicações oculares e reconstrução cirúrgica das pálpebras. Contudo, os potenciais efeitos tóxicos dos retinóides devem ser ponderados em relação à utilização a longo prazo de um tratamento sistémico. Nos casos em que o tratamento tópico é necessário na presença de descamação severa e de diminuição da função da barreira cutânea, os agentes queratolíticos são geralmente contra-indicados devido à sua irritação cutânea e ao aumento do risco de absorção sistémica, particularmente em crianças. Os derivados tópicos de vitamina D3 e tazaroteno, bem como os cremes que contêm ácido láctico e propilenoglicol na base, são eficazes. Para a intolerância ao calor são frequentemente utilizados tratamentos paliativos para alívio, tais como o uso frequente de água ou a aplicação de ar condicionado e humidificadores para manter a pele húmida.
IV. Ictiose congénita herpética eritrodermia tipo eritrodermia
A prevalência desta doença é estimada em 1/300.000 a 1/200.000 a nível mundial, e é uma doença autossómica dominante de ectoplasia completa, com igual prevalência em homens e mulheres. Cerca de 50% dos casos são divulgados, o que sugere uma mutação de novo.
Patogénese
O BCIE é causado por variantes heterozigóticas nos genes que codificam queratina 1 (KRT1) e queratina (KRT10) nos cromossomas 12q13.3 e 17q21.2, respectivamente. As mutações KRT1 estão geralmente associadas à queratose palmo-plantar grave, enquanto que com as mutações KRT10, o palmo-plantar não está envolvido, uma vez que o gene KRT10 não é expresso na região palmo-plantar. A maioria das mutações são mutações não conservadoras de substituição de aminoácidos que se aglomeram no limite da região da haste alfa e podem afectar o alinhamento da queratina, a oligomerização e a montagem do filamento da queratina, enfraquecendo assim o citoesqueleto e comprometendo a resistência mecânica e a integridade celular da epiderme, causando lise celular e bolhas. A hipertrofia e hiperqueratose da camada epidérmica da coluna vertebral pode ser causada por hiperproliferação, redução da descamação e outros factores. A função de barreira da pele é significativamente perturbada, causando um aumento da perda de água transepidérmica e colonização do stratum corneum por bactérias. As mutações no lado exterior da borda em espiral são raras e têm uma apresentação clínica mais suave.
Manifestações clínicas]
Erythroderma, erosões, descamação e grandes cascas de pele estão presentes à nascença. A hiperqueratose cutânea pode também estar presente ao nascimento, ou na infância. À medida que a pele se torna mais frágil, a bolha e o eritroderma diminuem ou diminuem com a idade, a hiperqueratose já está presente. A apresentação clínica varia consideravelmente entre pacientes e entre famílias e inclui pelo menos seis fenótipos clínicos conhecidos com ou sem envolvimento palmo-plantar. Por exemplo, nos tipos NPS 1-3, uma protuberância ao longo do dermatoma no lado flexor do corpo é comum, enquanto que a hiperqueratose no lado extensor da articulação cria uma aparência parecida com a de um paralelepípedo. O fenótipo clínico e o curso da doença são relativamente consistentes dentro dos membros da família.
A ictiose cíclica com epidermólise bolhosa e a epidermólise bolhosa cíclica são tipos raros de BCIE, causados por mutações nos genes KRT1 e KRT10, respectivamente. O curso da BCIE é longo, com morbilidade e mortalidade perinatal em neonatos afectados associados à sepsis e perturbação do equilíbrio água-electrolito, e dor prolongada devido a bolhas na pele e infecções secundárias. Os doentes apresentam frequentemente grandes áreas de perda epidérmica e rubor basal com um odor desagradável distinto, causando ocasionalmente anomalias posturais e de marcha. Outros sintomas concomitantes incluem queratoconjuntivite e envolvimento do couro cabeludo, o que leva à incrustação da haste capilar e queda de cabelo.
Diagnóstico diferencial
BCIE com grandes bolhas, vesículas e defeitos de pele localizados que aparecem no período neonatal podem ser diferenciados da ictiose congénita não-herpética. Clinicamente, deve ser diferenciada de todos os tipos de epidermólise bolhosa herpética, síndrome de pele estafilocócica e epidermólise bolhosa tóxica. É necessária a identificação visual de biópsias de pele a partir de margens de bolhas frescas utilizando luz e microscopia electrónica, para além de culturas bacterianas. BCIE com máculas, vesículas e defeitos cutâneos localizados que se apresentam no período neonatal podem ser distinguidos da ictiose congénita nãomaurótica. Clinicamente, é importante diferenciá-la de todos os tipos de epidermólise bolhosa herpética, síndrome de pele estafilocócica e epidermólise bolhosa tóxica. Um microscópio leve e um microscópio electrónico são necessários para visualizar e identificar biópsias de pele a partir de margens de bolhas frescas, para além de culturas bacterianas.
Tratamento]
O tratamento principal é sintomático. Na fase neonatal, o doente deve ser isolado e protegido contra desidratação, perturbações electrolíticas e infecções epidérmicas múltiplas. A presença de sepsis deve ser tratada com antibióticos de largo espectro. A manipulação cuidadosa do recém-nascido, o uso de almofadas e óleos emolientes permitirá que as erosões e defeitos da pele cicatrizem o mais rapidamente possível. Em crianças e adultos, o objectivo do tratamento é reduzir a formação de hiperqueratose, remover crostas e suavizar a pele. Os cremes queratolíticos e loções contendo ureia, ácido salicílico e ácidos alfa são eficazes e normalmente não são bem tolerados pelos doentes, especialmente as crianças, devido à sensação de queimadura e picada do medicamento. Grandes aplicações tópicas de preparações de ácido salicílico altamente concentrado devem ser evitadas para prevenir a toxicidade sistémica do ácido salicílico. As preparações tópicas de ácido retinóico e vitamina D são eficazes mas podem causar irritação da pele. O uso regular de emolientes e calmantes para a pele e uma combinação de água e acção sobre a pele queratinizada (por exemplo, imersão de mucoides) e esfregamento mecânico (por exemplo, esfregamento suave com uma escova macia, esponja, etc.) serão eficazes. As infecções bacterianas da pele são comuns e podem causar máculas, que precisam de ser tratadas com antibióticos tópicos ou sistémicos. A utilização de anti-sépticos como o sabão antibacteriano ou a clorexidina pode ajudar a controlar a colonização bacteriana. O tratamento profiláctico contínuo (antibióticos orais ou tópicos) deve ser evitado, uma vez que pode ocorrer resistência aos antibióticos. É também importante prevenir lesões mecânicas, que podem tornar a pele mais frágil (por exemplo, usando roupas e sapatos macios). Os retinóides orais sintéticos podem reduzir completamente a frequência das infecções por hiperqueratose e pancitopenia BCIE, mas também aumentam a fragilidade da epiderme e a frequência da formação de bolhas. Por conseguinte, recomenda-se que a utilização comece com uma dose inicial baixa e que seja gradualmente aumentada e cuidadosamente monitorizada até se estabelecer uma dose mínima de manutenção.
V. Eritrodermatite ictiosiforme congénita
A ictiose congénita eritrodérmica (CIE) é mais comum que a ictiose lamelar, com uma incidência de aproximadamente 1 em 200.000. Na maioria das famílias, a CIE exibe herança autossómica recessiva, com relatórios ocasionais de herança autossómica dominante.
Apresentação clínica
Os pacientes com CIE nascem geralmente com membranas pirogranulomatosas e depois desenvolvem eritroderma generalizado e descamação persistente, com sintomas ao longo da vida ligeiramente variáveis, o CIE tem sintomas clínicos mais ligeiros do que o LI e mostra uma maior variabilidade na extensão do eritroderma e no tamanho e forma das escamas. Em casos graves, o CIE caracteriza-se tipicamente por sintomas eritrodérmicos graves e extensos com escamas brancas difusas, pulverulentas e finas e pode ser acompanhado por ectrópio e alopecia cicatrizante. Escamas discoidais maiores e mais escuras podem aparecer no lado extensor dos membros inferiores.
Os pacientes com CIE têm frequentemente queratose palmo-plantar difusa grave, com o resto do corpo a apresentar escalas finas e claras. Os doentes com formas mais suaves apresentam apenas eritrodermia mais suave, mas ainda têm escalas generalizadas e graus variáveis de envolvimento palmo-plantar. A obstrução das condutas de suor e buracos de suor pode levar à hipersweating e à intolerância ao calor, sendo também comuns a distrofia secundária das unhas e a onicomicose. Embora a maioria dos pacientes com CIE tenham um crescimento e desenvolvimento normais, o eritroderma esfoliante severo pode causar stress metabólico de alto impacto e displasia crónica em crianças na fase de crescimento.
Diagnóstico diferencial
A síndrome de Netherton é semelhante a esta condição, na medida em que as lesões são histopatologicamente semelhantes à psoríase, mas Está frequentemente associado a uma marcada paragem do desenvolvimento, infecções recorrentes da pele ou sistémicas, prurido auto-induzido, níveis acentuadamente elevados de IgE plasmática e anomalias da haste capilar. A ictiose congénita tipo vulgaris tem características clínicas e histológicas específicas, incluindo múltiplas vesículas com um foco de flexão ao nascimento e episódios recorrentes de bolhas sem ectropiona da tampa. Na ictiose comum, as lesões são mais limitadas e os flexores não estão geralmente envolvidos e o rosto não mostra aperto.
Tratamento
O plano de tratamento para a ictiose lamelar pode ser referido, com especial atenção à reposição de líquidos adequados, calorias, ferro e proteínas para substituir substâncias perdidas através da pele em doentes eritrodérmicos. O tratamento sistémico com retinóides orais pode reduzir a descamação mas tem pouco efeito no controlo do eritroderma.
Prevenção]
Dado que existe uma certa probabilidade de herdar a ictiose hereditária acima referida para a geração seguinte, é importante ter um diagnóstico genético para identificar os loci de mutação do paciente. Além disso, o diagnóstico pré-natal de mulheres grávidas que conheceram o local causal pode identificar se o feto é portador da mutação causal, ajudando assim a reduzir a prevalência da doença e orientando a reprodução eugénica.