A urticária crónica é uma condição clínica muito comum cuja etiologia e patogénese não são bem compreendidas, e o tratamento é sintomático, sendo a condição facilmente recorrente e afectando a qualidade de vida dos doentes. Nos últimos anos, com o avanço da investigação, a compreensão da doença mudou consideravelmente, levando a um conceito actualizado de tratamento clínico. No entanto, por vezes a incapacidade de compreender correctamente a natureza da doença na prática clínica traz frequentemente uma carga física e mental desnecessária aos pacientes. Para o efeito, este artigo discute as questões relevantes à luz dos recentes avanços da investigação no estrangeiro, como se segue.
1. o tratamento ainda se concentra no controlo dos sintomas, e o tratamento etiológico é de valor limitado
O tratamento etiológico é a base para o tratamento de muitas doenças, mas no caso da urticária crónica, há uma falta de apoio adequado à investigação teórica e clínica para o desenvolvimento do tratamento etiológico. A questão central na patogénese da urticária crónica é a activação dos mastócitos, e as causas da activação dos mastócitos são complexas [1]. Dado o envolvimento de mecanismos imunes e não imunes na activação de mastócitos, particularmente factores não imunes desempenham um papel importante na patogénese da urticária, tornando a análise clínica e a interpretação da etiologia difícil.
1.1 As reacções clássicas do tipo I são difíceis de explicar a patogénese da urticária crónica
As reacções alérgicas de tipo I podem causar urticária, mas têm as suas próprias características. Normalmente têm uma etiologia clara, como a ingestão de certos alimentos, medicamentos ou infecções, e o início da doença é normalmente dentro de 24 horas após a exposição a estes alergénios, acompanhada de sintomas sistémicos como dor abdominal, angústia respiratória ou mesmo choque. De facto, a urticária crónica com as características patogénicas acima mencionadas é muito rara na prática clínica e é claramente difícil explicar a patogénese da urticária crónica através da reacção alérgica clássica do tipo I [1].
Os testes de alergénio foram realizados em doentes por diversos meios, mas os seus resultados positivos são dificilmente compatíveis com o início do doente e apoiam o papel limitado dos alergénios na patogénese da urticária crónica. Assim, o lugar das reacções alérgicas clássicas de tipo I na patogénese da urticária crónica é desafiado e não é claramente razoável realizar cegamente testes de alergia ou mesmo dessensibilização.
1.2 Dieta e urticária
A urticária mediada pela dieta através da imunoglobulina E (IgE) tem geralmente as seguintes características: desenvolve-se alguns minutos ou 1 a 2 horas após uma refeição, dura alguns dias e desaparece, e é acompanhada por um aumento dos sintomas respiratórios ou gastrointestinais. Como se pode ver pelas características acima referidas, os adultos raramente são afectados por urticária mediada por IgE, especialmente urticária crónica.
A urticária aguda mediada por IgE do contacto alimentar é facilmente identificável na sua etiologia e está frequentemente associada a manifestações orofaciais, agravada por exposição repetida e acompanhada por angioedema e sintomas sistémicos. Se os alimentos estiverem contaminados com bolores, ácaros armazenados, aditivos alimentares ou condimentos, é difícil ter a certeza da possível causa. Além disso, outras causas comuns de urticária mediada por IgE podem incluir a protease penicilina em insectos, peles de animais ou saliva, descontaminantes biológicos, e proteínas de látex.
A urticária relacionada com a alimentação não mediada por IgE desempenha um papel mais importante no desenvolvimento da urticária do que a urticária mediada por IgE. Tem sido sugerido que os salicilatos naturais em alimentos ou aditivos alimentares, incluindo corantes artificiais (corantes azóicos ou não azóicos), conservantes (por exemplo sulfitos, nitritos), antioxidantes (por exemplo butil-hidroxianisolo, benzilbutirato) e edulcorantes (por exemplo aspartame) podem causar urticária, particularmente em doentes com historial de urticária aguda causada por AINE oral, testes de picada na pele e Os testes de IgE específicos do soro podem ser negativos. Em alguns pacientes, o consumo de claras de ovo, marisco e morangos pode estimular directamente a libertação de histamina dos mastócitos, etc., após absorção através do tracto digestivo.
Outra forma muito rara de urticária mediada por alimentos é o envenenamento por histamina, que é principalmente causado pela ingestão de alimentos que contêm níveis elevados de componentes histamínicos. O exemplo clássico é o envenenamento por peixe scombroid, particularmente quando o armazenamento inadequado do peixe leva à decomposição bacteriana da histidina para produzir histamina. O início é geralmente uma hora após o consumo e é acompanhado por sintomas sistémicos, incluindo broncoespasmo e hipotensão em casos graves.
O papel das intervenções dietéticas no tratamento da urticária é debatido. A indução ou exacerbação da urticária por alimentos ou aditivos alimentares tem sido motivo de preocupação durante muito tempo. Um estudo descobriu que a levedura alimentar ou o lixiviado de Candida albicans poderia agravar a urticária, enquanto um teste positivo de picada de pele de Candida foi encontrado em até 69% desses pacientes, a maioria dos quais reagiu bem a uma dieta pobre em leveduras. Posteriormente, após mais de 10 anos de investigação, verificou-se que os alimentos ou aditivos alimentares mediados por IgE eram raros, mas as reacções pseudo-alérgicas não relacionadas com a molécula IgE eram de interesse. No entanto, não foi encontrada nenhuma associação estreita entre os alimentos e o desenvolvimento de urticária, utilizando testes de provocação alimentar ou dietas restritivas. Assim, o papel da restrição alimentar no controlo do desenvolvimento da urticária crónica tem sido até agora questionado.
A restrição de alimentos pouco salicilatos é necessária em doentes com doenças graves, combinada com angioedema, broncoespasmo, desencadeado ou exacerbado pelo uso de aspirina ou AINE, e especialmente se o tratamento com antagonistas dos receptores de leucotrieno for eficaz. A restrição alimentar deve ser ponderada contra os prós e contras de não causar mais danos ao doente do que a própria urticária, restringindo severamente a dieta, e também se a medicação simples e regular for eficaz no tratamento da doença, não há necessidade de uma restrição alimentar rigorosa e contínua. Uma dieta restrita de baixo teor de ácido salicílico para urticária em crianças faz mais sentido do que em adultos, especialmente em pacientes cujo início ou exacerbação está relacionado com a alimentação.
Além disso, embora numerosos estudos tenham descoberto que a sensibilidade aos metais, produtos químicos e aditivos alimentares é uma parte importante do desenvolvimento da urticária, a taxa de testes positivos em doentes com urticária é muito semelhante à dos indivíduos normais. sharma et al [2] aplicaram um teste padrão em 57 doentes com urticária crónica de origem desconhecida e descobriram que 11 tinham um ou mais antigénios positivos para o teste em placas, dos quais Em 9 doentes, os sintomas desapareceram no prazo de 2-3 semanas após ter sido evitado o alergénio ou o controlo dietético adequado, com a duração de 6 semanas. Os outros 2 casos tiveram uma remissão parcial. Embora se saiba que evitar estes factores, incluindo o controlo dietético, resulta em remissão em alguns pacientes, faltam estudos controlados rigorosos e não há provas que sugiram uma forte associação entre o alívio dos sintomas e a prevenção destas substâncias.
1.3 Infecção por Helicobacter pylori (Hp) e urticária crónica
A infecção pelo Hp pode ser a causa de alguns episódios recorrentes de urticária crónica. Razões ou provas que apoiam a associação do desenvolvimento da urticária crónica com a infecção pelo Hp incluem.
(i) A presença de anticorpos específicos anti-Hp do tipo IgE no doente e a confirmação, através de uma mancha ocidental, de que a IgE no soro é um anticorpo contra a Hp44kD;
(ii) A libertação de histamina dos mastócitos e basófilos foi regulada por Hp;
(iii) Estudos in vitro e in vivo demonstraram que o Hp e os seus componentes podem causar danos e disfunções microvasculares, que podem induzir ou exacerbar a formação de edema cutâneo ou tufos de vento;
(iv) A colonização local por Hp e a inflamação crónica resultante podem regular o processo imunitário sistémico, amplificando a resposta inflamatória da pele através da produção de vários mediadores ou citocinas;
⑤ Uma pequena proporção de doentes melhora após tratamento anti-Hp;
(6) O Hp pode estimular a resposta auto-imune do corpo através da modelação molecular, e foi demonstrado que os pacientes com uma pele sérica autóloga positiva (ASST) não podem ter um ASST negativo após o tratamento anti-Hp à medida que a sua condição melhora. Contudo, a prevalência da infecção pelo Hp em doentes com urticária crónica não é mais elevada do que na população normal, e faltam provas directas de estudos in vivo e ex vivo de que o Hp causa urticária crónica.
Pensa-se que na presença de infecção por Hp, a barreira da mucosa gastrointestinal é perturbada, resultando numa absorção mais fácil de antigénios ou outros factores pró-inflamatórios no intestino e exposição do sistema imunitário para desencadear ou exacerbar urticária crónica. Além disso, as toxinas ou componentes do Hp actuam como superantigénios, ou formam complexos antigénio-anticorpo no corpo, ou antigénios Hp-miméticos, incluindo o antigénio Lewis, conjugados de glicosil ácido siálico e laminina e os seus resíduos, que desencadeiam ou exacerbam o processo inflamatório da urticária. Em conclusão, o papel do Hp como causa de urticária ou outras doenças precisa de ser investigado em profundidade, especialmente porque as infecções pelo Hp são extremamente comuns na população.
Por conseguinte, o tratamento para remover o Hp não é recomendado de forma rotineira ou sem princípios para doentes com urticária crónica. Em doentes clinicamente resistentes à terapia anti-histamínica, pode ser tentado um curso de 1 a 2 cursos de terapia anti-Hp quando são excluídos outros factores predisponentes e são encontradas provas de infecção pelo Hp. O medicamento consiste nos 3 componentes seguintes, ou seja, inibidor da bomba de protões (PPI) + bismuto + antibiótico (incluindo amoxicilina, tetraciclina, furazolidona).
1.4 Questões de tratamento na doença da tiróide e urticária
Os estudos descobriram que 18,1% dos doentes com urticária crónica têm uma combinação da sua própria doença da tiróide. O alívio efectivo e a redução da recorrência podem ser alcançados através da tiroxina oral [3].
Em conclusão, no que diz respeito ao estado actual da investigação, o valor da realização de estudos de tratamento etiológico no controlo do desenvolvimento de urticária crónica é muito limitado e é necessário fazer mais trabalho em profundidade.
2. os anti-histamínicos ainda são os medicamentos básicos utilizados no tratamento da urticária crónica, mas devem ser notadas alterações nas estratégias de tratamento anti-histamínico
2.1 Os anti-histamínicos não sedativos de segunda geração são o tratamento de eleição para urticária crónica
As meta-análises descobriram que os anti-histamínicos de segunda geração são muito semelhantes aos anti-histamínicos de primeira geração no tratamento da urticária crónica, mas com significativamente menos efeitos secundários, e a maioria são eficazes no controlo dos sintomas com uma única dose diária, tornando-os no tratamento básico da urticária crónica. Mais uma vez existem algumas diferenças entre a segunda geração de anti-histamínicos. A cetirizina e a levocetirizina ainda têm diferentes graus de sedação, especialmente em doses crescentes. Alguns anti-histamínicos como o Avastin requerem 3 doses diárias devido à sua curta meia-vida, o que afecta a adesão do paciente.
Alguns anti-histamínicos como a imipramina e a loratadina ainda são metabolizados por enzimas metabolizadoras de drogas hepáticas (CYP450) e, portanto, as potenciais interacções medicamentosas, a cardiotoxicidade (principalmente o prolongamento do intervalo Q-T) precisam de ser notadas, bem como a precaução em doentes com anomalias hepáticas graves. Cetirizina, imipramina, levocetirizina e loratadina têm efeitos anti-inflamatórios em doses terapêuticas. A Imipristina tem um claro efeito anti-5 lipoxigenase e tem propriedades anti-inflamatórias únicas ao antagonizar o metabolismo do leucotrieno, que em teoria deveria ser mais relevante nos urticários relacionados com a dieta.
Quando a terapia anti-histamínica é ineficaz, a questão de dar prioridade a uma mudança de espécie ou combinação de fármacos, ou de aumentar a dose de um único fármaco, é de grande preocupação clínica. Isto baseia-se no facto de a farmacocinética dos diferentes anti-histamínicos diferir entre indivíduos, ou de os seus efeitos farmacológicos serem algo diferentes. As diferenças na farmacocinética, afinidade pelos receptores H1 e a concentração da droga que atinge a pele podem ser demonstradas em testes de inibição de turbulência de vento mediada por histamina, embora isto não seja determinante para a resposta clínica ao tratamento. Os efeitos terapêuticos dos anti-histamínicos de primeira e segunda geração são muito semelhantes em termos de um único medicamento.
A maioria dos estudos clínicos multicêntricos sugere que não há diferença significativa na eficácia das histaminas de segunda geração no tratamento da urticária, particularmente da urticária crónica idiopática, e também se verificou que a troca de medicamentos não é muitas vezes eficaz, reflectindo o valor limitado da troca para melhorar a eficácia de um anti-histamínico se este for ineficaz.
A base para a ineficácia da terapia anti-histamínica é que os anti-histamínicos não bloqueiam completamente os três eventos que se seguem à activação dos mastócitos, incluindo a desgranulação, a síntese e libertação de factores inflamatórios, e o metabolismo da prostaglandina. Um estudo comparativo revelou que os casos em que os anti-histamínicos eram ineficazes eram dominados pela infiltração de células polimorfonucleares nos tecidos e apresentavam níveis elevados de vários mediadores inflamatórios como leucotrienos, prostaglandinas e citocinas no sangue em graus variáveis, para além da presença de histamina. A necessidade de anti-histamínicos para melhorar a sua eficácia está portanto intimamente ligada às propriedades anti-inflamatórias mais vastas dos anti-histamínicos. A European Society for Allergic Reactions e a British Society for Allergy and Clinical Immunology (BSACI) defendem em conjunto que defender um aumento da dose de um medicamento em casos de tratamento ingénuo é a estratégia de tratamento preferida. Aumentar a dose de anti-histamínicos é uma forma de melhorar a capacidade dos anti-histamínicos de exercerem um efeito anti-inflamatório mais amplo enquanto antagonizam os receptores histamínicos.
Os anti-histamínicos não só bloqueiam a actividade dos receptores H1, como também podem exercer uma variedade de efeitos anti-inflamatórios. No caso da desloratadina, o efeito anti-inflamatório pode ser alcançado de várias maneiras. Em primeiro lugar, a desloratadina estabiliza as membranas dos mastócitos e do basófilo e afecta a libertação de mediadores de forma dose-dependente através de mecanismos dependentes ou não de IgE. Foi também descoberto que a desloratadina inibe a libertação de mediadores inflamatórios dos leucócitos. Os eosinófilos são células efetoras importantes na formação da fase tardia da inflamação alérgica e a desloratadina pode reduzir a infiltração local de eosinófilos na inflamação ao inibir a secreção de moléculas de adesão e quimiocinas.
Num estudo, foi administrada diariamente dexloratadina oral 20mg para o tratamento da rinite alérgica e cruzada com placebo. Verificou-se que a dexloratadina era eficaz na redução da magnitude do declínio dos eosinófilos e basófilos sanguíneos, e o nível do factor quimiotáctico dos eosinófilos (Eotaxina) nas secreções nasais foi significativamente reduzido em comparação com o grupo dos placebos. Acredita-se que este efeito não é produzido através do bloqueio do receptor H1. Do mesmo modo, numerosos estudos demonstraram que a desloratadina inibe a produção de moléculas de adesão e regula o equilíbrio Th1/Th2, actuando assim como agente anti-inflamatório de várias formas. Assim, a dexloratadina pode bloquear o processo inflamatório alérgico global e este efeito farmacológico é alcançado em baixas concentrações (10-9 a 10-7 M). Estudos recentes revelaram ainda que a desloratadina pode alcançar efeitos anti-inflamatórios ao inibir a expressão do gene NF-κB e ao controlar aspectos chave da expressão do factor inflamatório celular [7].
Há uma falta de investigação clínica adicional para apoiar se o aumento da dose do medicamento pode melhorar a sua eficácia. Recentemente Siebenhaar et al [8] realizaram um ensaio cruzado controlado por placebo utilizando doses elevadas de desloratadina no tratamento de urticária fria adquirida. O estudo baseou-se nos antecedentes da Sociedade Europeia para as Reacções Alérgicas e na recomendação da Imunologia Clínica para doses mais elevadas de anti-histamínicos em casos de urticária fria onde a terapia convencional por dose falhou. Os autores seleccionaram 30 casos de urticária fria adquirida tratada com placebo, 5 mg diários e 20 mg diários, cada um durante 7 dias seguidos de um período de washout de 14 dias, e observados para tolerância ao teste de provocação fria, alterações do produto do grupo de vento e efeitos secundários após o tratamento. Os resultados mostraram que a dose diária de 5 mg foi eficaz para melhorar a tolerância ao frio e reduzir as piscinas de vento, enquanto que a dose diária de 20 mg teve um efeito terapêutico significativamente maior do que a dose diária de 5 mg, e o aumento da dose não foi encontrado para aumentar efeitos secundários tais como sedação ou sonolência e foi bem tolerado pelos pacientes.
Portanto, este estudo descobriu que o aumento da dose de anti-histamínicos pode melhorar a eficácia da urticária sem um aumento correspondente dos efeitos secundários, apoiando as directrizes da Sociedade Europeia de Imunologia Alérgica e Clínica, que defende o aumento da dose de anti-histamínicos, tornando a dose regular ineficaz. Também tem sido argumentado que como o tremor epiderme é mediado principalmente por histamina, um aumento recomendado na dose de anti-histamínicos pode melhorar a eficácia e ser mais valioso neste grupo de pacientes. O aumento da dose do fármaco deve garantir a sua segurança como pré-requisito, defendendo que a loratadina, a desloratadina e a cetirizina são opções, mas o efeito secundário da sonolência pode ser exacerbado pelo aumento da dose de cetirizina. Faltam provas da aplicação clínica de doses aumentadas de outros medicamentos relativamente aos medicamentos acima recomendados.
2.2 Os anti-histamínicos de primeira geração devem ser a primeira escolha para a terapia combinada quando os anti-histamínicos de segunda geração são ineficazes
Os efeitos secundários da primeira e segunda geração são semelhantes em eficácia, mas existem diferenças significativas nos efeitos secundários. Os efeitos secundários da primeira geração, particularmente sonolência e sedação, são significativamente mais fortes do que a segunda geração e são factores importantes na qualidade de vida dos pacientes, a menos que os seus efeitos sedativos e sonolentos sejam benéficos na redução do prurido e na promoção do sono. Contudo, objectivamente falando, os anti-histamínicos de primeira geração não são menos eficazes do que a segunda geração no controlo dos urticários, especialmente em termos de eficácia.
Kaplan [9] descobriu, através de um resumo da experiência clínica e análise etiológica de 10 000 casos, que os efeitos e efeitos secundários dos anti-histamínicos têm de ser analisados objectivamente. De facto, os doentes com urticária que não conseguem dormir devido à comichão, podem ser mais produtivos com a administração oral de anti-histamínicos de primeira geração. Os efeitos secundários de qualquer anti-histamínico como a sedação são leves em comparação com os corticosteróides, ciclosporina A, etc. e são aceitáveis para o doente.
O efeito da sedação no trabalho, escola e vida deve ser observado durante mais de 2 semanas, não avaliado em termos de algumas horas ou 1 a 2 dias. Embora a primeira geração de anti-histamínicos seja considerada pelos seus efeitos secundários, os seus efeitos farmacológicos mais amplos, incluindo efeitos anti-adrenérgicos, efeitos anti-5-hidroxitriptamina, desgranulação anti-basófila e a focalização dos receptores H4 (que estão intimamente relacionados com o prurido, etc.) são uma base importante para exercer o controlo dos ataques de sintomas urinários e são, portanto, clinicamente defendidos como a primeira escolha para a terapia combinada.
O tratamento combinado com antagonistas dos receptores H1 e H2 é ineficaz na maioria dos casos. Verificou-se que os antagonistas dos receptores de H2 por si só não têm aparentemente nenhum efeito definitivo na redução do prurido e na melhoria da flora. Acredita-se agora que a combinação das duas classes de fármacos melhora a eficácia principalmente ao competir pela dependência da enzima metabólica hepática CYP3A4, aumentando assim os níveis sanguíneos de anti-histamínicos, e não sinergicamente ao antagonizar os receptores H1 e H2, como está bem estabelecido. Portanto, a combinação de antagonistas dos receptores de H2 com aqueles anti-histamínicos de segunda geração que não dependem do metabolismo hepático, como a cetirizina, levocetirizina, desloratadina e fexofradina, não é claramente razoável e não melhora efectivamente os resultados clínicos.
2.3 Justificação para a terapia de manutenção
A base teórica da terapia de manutenção após o controlo dos sintomas é que os anti-histamínicos podem actuar como contra-agonistas para influenciar o estado de activação dos receptores histamínicos de uma forma sustentada. A histamina estabiliza o receptor activado, enquanto os anti-histamínicos estabilizam o receptor não activado.
Os anti-histamínicos não exercem os seus efeitos farmacológicos através da ligação da histamina antagonista ao receptor, mas são contra-agonistas, que podem exercer inibição da activação do receptor histamínico na ausência de histamina. A introdução de teorias agonistas e contra-agonistas na interpretação dos efeitos farmacológicos dos anti-histamínicos tem alguma relevância, particularmente porque o uso de anti-histamínicos para o tratamento de urticária crónica para controlar sintomas completos ainda requer um período adicional de terapia de manutenção para reduzir ainda mais o estado de activação do receptor histamínico e prevenir doenças recorrentes devido à descontinuação imediata do medicamento [10]. A duração da terapia de manutenção não é suportada por um grande corpo de provas clínicas e recomenda-se que os doentes com urticária em geral necessitem de ser mantidos durante 3-4 meses, com casos especiais, tais como urticária física e, com um ASST positivo, necessitando de ser prolongado até 6 meses ou mais, como claramente recomendado nas directrizes da BSACI.
2.4 A utilização de anti-histamínicos em populações especiais deve ser justificada pela sua racionalidade
2.4.1 Utilização de medicamentos na gravidez e amamentação Em princípio, os anti-histamínicos devem ser evitados, tanto quanto possível, durante a gravidez. Observações clínicas demonstraram que a maioria dos pacientes com urticária crónica reduziram ou desapareceram os seus sintomas durante a gravidez. No entanto, se os sintomas surgirem e afectarem seriamente o trabalho e a vida, o tratamento deve ser tomado. Ao escolherem os anti-histamínicos, os pacientes devem ser informados de que não há nenhum medicamento absolutamente seguro e fiável disponível e escolher um medicamento relativamente seguro e fiável em equilíbrio.
Verificou-se que a maioria dos anti-histamínicos pode ser segregada no leite materno, mas a cetirizina, loratadina e desloratadina são segregadas a níveis relativamente baixos no leite materno. Por conseguinte, estes medicamentos podem ser recomendados em pacientes do sexo feminino que amamentam e que devem tomar medicação oral devido a um ataque de urticária, e na dose mais baixa possível. Tem sido relatado que a clorfeniramina tem efeitos secundários tais como a redução do apetite e a sonolência em bebés e deve ser evitada.
2.4.2 Problemas com medicamentos em crianças Os medicamentos antagonistas não sedativos do receptor H1 ainda são a primeira escolha para o tratamento da urticária em crianças, mas a maioria dos anti-histamínicos são prescritos para utilização a partir dos 12 anos de idade. Existem diferenças significativas nos limites de idade e doses utilizadas para diferentes fármacos. Cetirizina, desloratadina, levocetirizina e loratadina estão todas disponíveis em formulações em xarope para uso pediátrico, mas a desloratadina é aprovada para utilização na idade mais baixa de 1 a 5 anos.
Apenas clorfeniramina e hidroxizina podem ser utilizadas em crianças com menos de 1 ano de idade. Em doentes que não responderam ao tratamento, é possível o tratamento com doses aumentadas, sedativos combinados (para uso nocturno) e não sedativos (para uso durante o dia) anti-histamínicos. Nesta base, podem ser experimentados antagonistas dos receptores H2 e antagonistas dos receptores de leucotrieno, estes últimos em crianças com mais de 6 meses de idade. Os doentes graves e resistentes ao tratamento podem ser tratados com corticosteróides durante um curto período de tempo, mas usar com cautela e prevenir os efeitos secundários da medicação.
3. escolha de anti-histamínicos para pacientes resistentes ao tratamento
3.1 Tratamentos definitivamente eficazes
(1) Corticosteróides: Em urticária aguda grave, que pode ser combinada com angioedema, ou sintomas sistémicos, é necessário um curso curto de corticosteróides orais. No tratamento da urticária crónica, deve ser evitada, na medida do possível, a utilização a longo prazo de corticosteróides. Quando devem ser utilizados, devem ser rigorosamente indicados, a dose diária deve ser controlada (considerar a utilização de uma dose baixa, prednisona: 10 mg/d ou 20-25 mg de dois em dois dias), com acompanhamento regular e atenção à gestão dos efeitos secundários, especialmente da osteoporose.
Um estudo relatou o tratamento da escrofula cutânea com corticosteróides e considerou-a mais eficaz do que a cetirizina no controlo dos sintomas, mas os efeitos secundários também foram muito pronunciados e as recaídas também se fizeram sentir após a descontinuação da droga [16]. Parece que a terapia com corticosteróides não reduz as recidivas e pode induzir a formação de urticária dependente de corticosteróides.
(2) Ciclosporina A: A ciclosporina A também é estudada clinicamente e provou ser eficaz no tratamento de urticária crónica persistente e resistente ao tratamento. Tendo em conta os efeitos secundários e o preço relativamente elevado do medicamento, este só é utilizado como terapia alternativa nos casos em que a terapia com corticosteróides é ineficaz, quando são necessárias doses maiores para controlar os sintomas, ou quando os efeitos secundários dos corticosteróides são intoleráveis e contra-indicados.
3.2 Estudos sugerem que existe uma falta de tratamento eficaz apoiado por estudos multicêntricos duplo-cegos controlados
3.2.1 O valor terapêutico dos anti-histamínicos combinado com anticoagulantes em doentes com urticária crónica que são positivos para a ASST Os estudos demonstraram que os testes cutâneos com plasma autólogo são até 95% positivos em doentes com urticária crónica, enquanto que os testes com soro são apenas 25%-50% positivos, sugerindo que o sistema de hemaglutinação pode estar envolvido no desenvolvimento da urticária. O dipiridamole é um inibidor de aderência de plaquetas. Num estudo, 64 pacientes com urticária crónica que fizeram um teste cutâneo autólogo positivo de plasma (APST) foram divididos aleatoriamente num grupo combinado de 34 pacientes e num grupo de controlo de 30 pacientes. A diferença foi significativa (P < 0,05), sugerindo que a activação anormal da coagulação e do sistema fibrinolítico no desenvolvimento da urticária crónica tem um papel no desenvolvimento da urticária crónica, e que as medidas terapêuticas correspondentes podem ser levadas a cabo. Também se verificou que a aplicação de anticoagulantes como a warfarina e a heparina sódica dá resultados positivos, sugerindo que a terapia anticoagulante tem um papel no tratamento da urticária e é mais relevante em doentes com um ASST negativo [11].
3.2.2 Terapia antileucotrieno e prostaglandinas A libertação de histamina dos mastócitos é uma parte importante da patogénese da urticária crónica, mas as prostaglandinas e leucotrienos também desempenham um papel importante na patogénese. Os mastócitos na pele podem produzir prostaglandina D2 (PGD2), principalmente sintetizada pela ciclo-oxigenase 2 (COX-2), e também leucotrieno C4 (LTC4) através da via da 5-lipoxigenase. Ambos podem induzir ou exacerbar a formação de massas de vento.
Além disso, o COX1 pode produzir prostaglandina E2 (PGE2), que pode regular a síntese do LTC4. Os AINE clássicos podem bloquear tanto o COX1 como o COX2 e, portanto, afectar a produção de PGD2 e PGE2, pelo que se pensa que podem induzir ou exacerbar os urticários. A utilização de inibidores COX2, que inibem selectivamente a síntese de PGD2 sem afectar a síntese de PGE2, poderia teoricamente ser utilizada no tratamento da urticária. Goel et al [12] utilizaram o rofecoxib para controlar a urticária intratável, resultando na resolução completa do tratamento e na retirada com sucesso dos corticosteróides em cinco de oito pacientes. Os casos efectivos foram vistos dentro de 5 a 7 dias.
As células tumorais também podem produzir PGD2, que tem sido associado ao desenvolvimento de urticária num pequeno número de casos. Também os inibidores de COX2 podem ser eficazes contra tumores do cólon, rectal, mamária e oral, pelo que a utilização de COX2 em tais pacientes pode tanto prevenir tumores como controlar os urticários. Foi descoberto que os corticosteróides podem inibir selectivamente a expressão do gene COX2 sem afectar o COX1 ou o número de mastócitos locais na pele, que tem um mecanismo de acção semelhante ao dos inibidores de COX2 para urticária. Portanto, em termos de mecanismo de acção, os inibidores de COX2 podem substituir os corticosteróides no tratamento da urticária. Os outros inibidores do COX2 vadexib, celecoxib e meloxicam inibem o COX1 em graus variáveis, mas não há provas de que o tratamento seja eficaz. Também os medicamentos nesta área carecem igualmente de validação em ensaios clínicos multicêntricos [12].
A maioria dos estudos clínicos multicêntricos duplo-cegos que aplicam antagonistas dos receptores de leucotrieno mostraram um efeito terapêutico pouco claro. Existem alguns relatórios de eficácia positiva para a sua utilização em AINS ou urticária relacionada com alimentos.
3.2.3 Desloratadina em combinação com talidomida para urticária crónica Engin et al [13] utilizaram a talidomida em combinação com anti-histamínicos num estudo randomizado controlado não duplo-cego em que 65 pacientes com urticária crónica idiopática foram seleccionados e randomizados para o grupo de combinação de talidomida e desloratadina e o grupo de desloratadina sozinho durante um curso de 3 meses, com uma mudança para o tratamento de manutenção com desloratadina sozinho após 3 meses. Os indicadores observados incluíram o número de grupos de vento por dia e a pontuação da actividade urticaria pruriginosa.
Após 3 meses de tratamento, os resultados mostraram que a diminuição média da pontuação da actividade urinária foi de 7 pontos no grupo combinado em comparação com 5,77 no grupo de controlo, uma diferença altamente significativa (p < 0,000 1). a diminuição média da pontuação do SAV foi de 2,58 no grupo combinado e 2,55 no grupo de controlo, uma diferença estatisticamente significativa (p < 0,001). após 3 meses, foi observada uma diminuição do valor do SAV de 1,16 no grupo combinado, enquanto o grupo de controlo aumentou em vez disso 4,8.
Os resultados sugerem que a talidomida pode reduzir consistentemente os valores UAS e VAS e pode levar a uma remissão completa em alguns pacientes. Este estudo também sugere ainda que a resposta inflamatória desempenha um papel mais importante na formação e recorrência da urticária, e que a terapia anti-inflamatória selectiva tem um benefício definido na melhoria dos sintomas da urticária e no prolongamento do período de remissão. Contudo, este estudo teve os inconvenientes de um método não duplo-cego, curto período de observação e nenhum controlo placebo.
3.2.4 Tratamento bem sucedido de urticária crónica grave com sulfato de hidroxicloroquina Um autor aplicou sulfato de hidroxicloroquina para tratar 12 doentes com urticária persistente grave que foram tratados com hormonas de pele oral e não responderam ao tratamento com vários anti-histamínicos. Em 11 casos, a administração oral de hidroxicloroquina (200 mg, 2/d) em combinação com anti-histamínicos ou doxepina reduziu ou desapareceu os sintomas e os corticosteróides foram gradualmente descontinuados. 7 pacientes foram capazes de parar completamente todos os medicamentos após uma média de 12 meses ou foram tratados com apenas um anti-histamínico. 2 dos 7 pacientes recaíram aos 8 e 18 meses após a paragem dos medicamentos, e os mesmos resultados foram alcançados com a adição de hidroxicloroquina. O mesmo efeito foi alcançado com a adição de hidroxicloroquina.
3.2.5 Mirtazapina para urticária severa Mirtazapina é um antidepressivo que tem sido utilizado com sucesso no tratamento de prurido intratável causado por colestase, malignidade e linfoma. Mirtazapina foi utilizada para tratar um doente (70 anos, mulher) com urticária crónica grave que tinha falhado o tratamento convencional, excluindo múltiplas doenças sistémicas como a vasculite urticaria e a tiróide, e cujos sintomas podiam ser temporariamente e ligeiramente reduzidos com doses elevadas de anti-histamínicos ou em combinação com um curso curto de pequenas doses de hormonas. Após 7 dias de administração oral de 15 mg/kg de mirtazapina, os sintomas foram completamente aliviados com a administração concomitante de epalmatina, fexofenadina e hidroxizina. 10 dias depois os anti-histamínicos foram gradualmente descontinuados e o paciente não teve recidiva dos sintomas. Após 1 mês de Mirtazapina, a medicação foi interrompida e os sintomas voltaram após 6 dias.
O tratamento combinado foi novamente eficaz e os outros medicamentos combinados foram descontinuados após 5 dias e continuaram durante 5 meses para obter um controlo estável. Foi bem tolerado pelos pacientes em uso sem efeitos adversos significativos. Tal como a doxepina, também tem um efeito antagónico nos receptores H1, mas com menos efeitos secundários e sem interacções medicamentosas significativas, e por isso mostra promessa de melhor utilização clínica.
3.2.6 Salazosulfapiridina para urticária intratável Mcgirt et al [16] observaram 19 doentes que tinham falhado o tratamento anti-histamínico entre 2002 e 2005, e adicionaram salazosulfapiridina numa dose inicial de 500 mg/d, aumentando 500 mg/d semanalmente de acordo com a resposta ao tratamento, com uma dose média de 2-4 g/d. Após uma melhoria significativa em 14 doentes (74%), 4 doentes (21%) Após uma dose média de 2-4 g/d, 14 pacientes (74%) mostraram uma melhoria significativa, 4 (21%) mostraram uma ligeira redução dos sintomas, 1 (5%) não teve qualquer efeito no tratamento e todos os 13 pacientes que tinham estado em terapia com corticosteróides foram capazes de reduzir ou parar os corticosteróides durante o tratamento.
3.2.7 Agentes biológicos para urticária crónica Omalizumab para urticária crónica: Omalizumab é um anticorpo monoclonal recombinante de origem humana que liga moléculas IgE, bloqueia a alta afinidade entre as moléculas IgE e a superfície dos mastócitos e basófilos, liga-se aos receptores Ig e reduz a expressão dos receptores IgE na superfície dos basófilos. Spector et al. escolheram três pacientes com urticária crónica resistentes ao tratamento convencional e que não mostraram qualquer melhoria com doses mais elevadas de anti-histamínicos, anti-leucotrienos e bloqueadores dos receptores H2. O tratamento sistémico com hormonas proporcionou apenas um alívio temporário.
Um paciente tinha um baixo nível sérico de IgE com níveis elevados de receptores anti-IgE, um tinha um nível elevado de IgE sérica mas níveis normais de receptores anti-IgE, e o outro tinha um nível significativamente elevado de IgE sérica com níveis elevados de receptores anti-IgE. 3 pacientes receberam omalizumab de 2 em 2 semanas. Os resultados foram que os sintomas desapareceram em 1 semana em dois pacientes e após 6 semanas de tratamento no outro paciente, enquanto que o nível de receptores anti-IgE diminuiu para o normal num paciente com níveis elevados. O estudo sugere que o omalizumab é definitivamente eficaz para melhorar os sintomas da urticária e que o mecanismo de tratamento precisa de ser mais investigado. Outros investigadores sugerem que o omadzumab poderia ser uma opção eficaz para doentes com urticária auto-imune que não responderam ao tratamento anti-histamínico. Houve também estudos de tratamento bem sucedido da urticária colinérgica com omadzumab.
(ii) Imunoglobulina intravenosa para urticária crónica: os estudos baseiam-se no facto de aproximadamente 1/3 dos doentes com urticária crónica terem patologia auto-imune e o uso de imunoglobulina intravenosa poderia teoricamente ser usado como agente imunomodulador em tais doentes. pereira et al [18] camas seleccionadas para o nível de diagnóstico e tratamento. Preocupações clínicas actuais.
(1) São necessárias provas de estudos multicêntricos de grandes amostras sobre como aumentar a dose e quanto tempo mantê-la quando o tratamento clínico convencional não é eficaz.
(2) Investigação de factores que influenciam o prognóstico do doente e a resposta à terapia anti-histamínica.
(3) Para investigar possíveis factores desencadeadores ou exacerbadores de urticária, foram seleccionados 29 doentes com evidência de urticária auto-imune (ineficaz para múltiplos tratamentos convencionais ou recaída após descontinuação) para a imunoglobulina intravenosa, 0,15 g/kg, uma vez a cada 4 semanas durante 6-51 meses. Após o tratamento, 26 pacientes mostraram uma melhoria significativa dos sintomas e uma redução da dependência de anti-histamínicos, com redução da actividade libertadora de histamina, e 20 pacientes foram acompanhados durante 20 meses sem recaídas após o tratamento. Assim, a imunoglobulina intravenosa é uma melhor terapia para o tratamento de doentes com urticária intratável com auto-imunidade.
(iii) Terapia sérica autóloga Bajaj et al. usaram a terapia sérica autóloga para tratar pacientes com urticária crónica positiva ASST com resultados positivos. No grupo ASST-positivo, 35,5% dos pacientes tiveram remissão completa e outros 24,2% tiveram uma melhoria significativa, enquanto que no grupo ASST-negativo, 23% tiveram remissão completa e 23% tiveram uma melhoria significativa, com remissão completa e melhoria significativa cada um. Havia uma diferença significativa entre as duas taxas.
Houve também uma redução significativa na redução de prurido e dosagem de anti-histamínicos em ambos os grupos. Os resultados sugerem que a terapia sérica autóloga é definitivamente eficaz em urticária ASST-positiva e igualmente eficaz em doentes ASST-negativos, mas ligeiramente menos eficaz. Do mesmo modo, um estudo randomizado controlado por placebo realizado por Staubach et al [20] considerou esta terapia positivamente eficaz em urticária ASST-positiva, mas ineficaz em doentes ASST-negativa.
4. procedimentos recomendados para medicações sistémicas para urticária crónica
5. resumo
Os nossos dermatologistas devem fazer pleno uso do grande número de recursos de casos e realizar activamente várias tarefas para melhorar a clínica, a fim de fornecer provas mais fortes para estudos etiológicos, concentrando-se especialmente em factores tais como alimentos, medicamentos e infecções. Estudos de normalização clínica de agentes terapêuticos de segunda linha (incluindo antagonistas dos receptores de H2, antagonistas dos receptores de leucotrieno e corticosteróides) e avaliação racional do estado destes agentes no tratamento da urticária.