Grandes ensaios clínicos publicados nos últimos anos, tais como os estudos ASCOT e LIFE, e uma meta-análise publicada por Lindholm et al. em 2005[1], questionaram a eficácia dos beta-bloqueadores no tratamento da hipertensão e os efeitos da utilização a longo prazo no metabolismo da glicose e dos lípidos. Em Junho de 2006, o National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE) e a British Hypertension Society (BHS) publicaram conjuntamente uma versão actualizada das Guidelines for the Treatment of Hypertension in Adults (doravante referidas como as Guidelines Britânicas), que pela primeira vez propuseram que “β-bloqueadores já não são a primeira escolha de tratamento anti-hipertensivo para a maioria dos pacientes com hipertensão”[2] e baixaram o nível de β-bloqueadores de agentes de primeira linha para agentes de quarta linha para o tratamento da hipertensão, causando assim fortes reacções na comunidade académica. Como β-bloqueadores são actualmente medicamentos muito utilizados no tratamento clínico da hipertensão, e ocupam uma posição bastante importante no tratamento da doença coronária e da insuficiência cardíaca, muitos peritos na China também prestaram grande atenção à revisão das directrizes britânicas relativas aos bloqueadores β, e chegaram a um consenso através de extensos debates.
I. A racionalidade da aplicação de beta-bloqueadores à luz da patogénese da hipertensão
A activação excessiva do sistema nervoso simpático é um dos mecanismos importantes que levam ao aumento da pressão arterial em doentes com hipertensão essencial [3-5]. Isto é manifestado pelo aumento da produção da actividade simpática central, aumento da libertação de norepinefrina do coração e dos rins, aumento do tónus simpático muscular e redução da recaptação de norepinefrina por terminações nervosas. Activação do sistema nervoso simpático (i) primeiro promove a libertação de renina aumentando a resistência vascular renal, o que activa ainda mais o sistema renina-angiotensina (RAS); além disso, o aumento da secreção da hormona antinociceptiva leva à retenção de água e sódio; (ii) aumenta a resistência vascular periférica aumentando o tónus da parede vascular e a permeabilidade ao sódio e aumentando a sensibilidade vascular às substâncias vasoconstritoras; (iii) para além do cronotrópico positivo e (3) para além dos efeitos cronotrópicos positivos e de mudança de força sobre o coração que causam alterações da hemodinâmica, também causam proliferação e hipertrofia de cardiomiócitos e células musculares lisas vasculares, levando à remodelação do miocárdio e dos vasos sanguíneos, e assim desempenham um papel na regulação e manutenção da pressão arterial [3].
Os beta-bloqueadores não só contrariam a activação excessiva do sistema nervoso simpático e exercem efeitos hipotensos, como também previnem os efeitos cardiotóxicos das catecolaminas, reduzindo o tónus simpático, inibem a activação excessiva do neurohormonal e do EAR e exercem uma protecção cardiovascular global, incluindo a melhoria da remodelação do miocárdio, a redução das arritmias, o aumento do limiar de fibrilação ventricular e a prevenção da morte súbita. Portanto, existe uma base teórica sólida para a utilização de beta-bloqueadores no tratamento da hipertensão.
As directrizes de 2006 do Reino Unido para o tratamento da hipertensão em adultos em beta-bloqueadores
As directrizes de 2006 do Reino Unido afirmam claramente que os beta-bloqueadores já não são a primeira escolha de tratamento anti-hipertensivo para a maioria dos pacientes com hipertensão. A directriz recomenda que: no tratamento farmacológico inicial de pacientes com hipertensão, os antagonistas do cálcio (CCB) ou diuréticos de tiazida são preferidos para pacientes com mais de 55 anos de idade, enquanto os inibidores da ECA (ACEI) são preferidos para pacientes com menos de 55 anos de idade; se a monoterapia for insatisfatória, a segunda etapa deve ser o tratamento com CCB + ACEI ou diuréticos + ACEI; a terceira etapa combina ACEI, CCB e diuréticos em combinação; se a combinação de três drogas ainda não for controlada, é considerada uma quarta etapa de tratamento, com medidas específicas incluindo o aumento da dose diurética, a mudança para outros diuréticos, beta-bloqueadores ou alfa-bloqueadores selectivos [2]. Além disso, o Grupo de Trabalho de Orientações do Reino Unido conduziu uma análise de modelização económica da saúde e a análise da relação preço-eficácia das cinco classes de medicamentos não mostrou uma diferença estatística em termos de resultados clínicos, no entanto, os beta-bloqueadores estavam em relativa desvantagem. Como resultado, os beta-bloqueadores não são recomendados como um tratamento inicial para a hipertensão. Contudo, as directrizes do Reino Unido também declaram que os beta-bloqueadores devem ser considerados em pacientes mais jovens com hipertensão, contra-indicações ao uso de ACEI/ARB, aumento significativo da actividade simpática do sistema nervoso ou gravidez. As directrizes também afirmam que, como a grande maioria dos dados de estudos anteriores de beta-bloqueadores foram derivados do atenolol, e há pouca informação sobre outros beta-bloqueadores no tratamento da hipertensão, há incerteza na extensão das conclusões do atenolol a todos os beta-bloqueadores, e por isso são necessários estudos clínicos bem concebidos sobre a utilização de outros beta-bloqueadores no tratamento da hipertensão para actualizar o actual directrizes.
Provas médicas baseadas em provas sobre o uso clínico de beta-bloqueadores
As recomendações de beta-bloqueadores para o tratamento da hipertensão no Reino Unido baseiam-se principalmente numa meta-análise de Lindholm et al. publicada em Lancet em 2005 [1]. Este artigo recolheu 20 estudos clínicos de β-bloqueadores para hipertensão e mostrou que o tratamento com β-bloqueadores aumentou o risco relativo de AVC em 16% em comparação com outros medicamentos para baixar a tensão arterial, e causou um aumento significativo no desenvolvimento da diabetes tipo 2. Contudo, a meta-análise teve vários problemas: (i) os estudos incluídos foram um pouco limitados. 17 dos 20 estudos foram estudos clínicos de atenolol e apenas 3 foram estudos sem atenololol; uma proporção dos estudos (por exemplo, MRC e MRC-O) foram estudos mono-cegos [6,7]; (ii) o MAPHY foi excluído porque fazia parte do estudo HAPPHY, e o estudo MAPHY foi um estudo que incluiu 3234 pacientes sobre a prevenção da aterosclerose em pacientes hipertensivos com metoprolol em comparação com diuréticos, e o tratamento com metoprolol reduziu significativamente a incidência de morbilidade e mortalidade, morte cardiovascular súbita e eventos coronários em pacientes em comparação com diuréticos [8]. (iii) Uma análise de 17 estudos clínicos de atenolol numa meta-análise mostrou que o atenolol aumentou significativamente o risco relativo de AVC até 26% e de morte por todas as causas em 8% em comparação com outros medicamentos anti-hipertensivos; a incidência de pontos terminais cardiovasculares, incluindo AVC, não diferiu significativamente em comparação com outros medicamentos para baixar a tensão arterial porque houve muito poucos ensaios clínicos de beta-bloqueadores de atenololol não alérgicos. De facto, uma meta-análise de Carlberg et al. 2004 comparando o atenolol com placebo ou outros medicamentos para baixar a tensão arterial [10] já mostrou que o atenololol solúvel em água não reduzia a incidência de eventos cardiovasculares e a mortalidade ao mesmo tempo que baixava a tensão arterial e afirmava que o atenololol já não devia ser utilizado como droga de referência activa em estudos anti-hipertensivos. Assim, Lindholm et al. estenderam arbitrariamente as conclusões tiradas de estudos clínicos de atenolol a outros beta-bloqueadores. ④ O estudo ASCOT-BPLA inscrito na meta-análise foi uma comparação entre dois regimes de tratamento, β-bloqueadores + diuréticos e ACEI + antagonistas do cálcio [9]. Apenas 14,3% e 8,8% dos pacientes estavam a receber monoterapia com amlodipina ou atenolol, respectivamente, no final do estudo, pelo que o estudo não foi uma comparação cabeça a cabeça entre os beta-bloqueadores e outros agentes anti-hipertensivos.
Beta-bloqueadores para o tratamento da hipertensão
Os bloqueadores beta para o tratamento da hipertensão melhoram os resultados clínicos a longo prazo dos pacientes, incluindo uma redução na incidência de morte, AVC e insuficiência cardíaca. Muitos ensaios de tratamento clínico em larga escala, tais como os estudos STOP-H, MAPHY, UKPDS, CAPP, e STOP-2 [8,10,11,12,13], forneceram amplas provas. Tanto a primeira como a segunda ronda de potenciais meta-análises BPLTTC organizadas pela Sociedade Internacional de Hipertensão mostrou que os beta-bloqueadores não diferiam significativamente dos antagonistas do cálcio ou dos inibidores da enzima de conversão da angiotensina (ACEIs) em termos de redução da pressão arterial e redução do risco cardiovascular [14,15]. No estudo MAPHY, um seguimento médio de 4,2 anos em 3234 pacientes com hipertensão leve a moderada mostrou que o metoprolol tinha a mesma eficácia anti-hipertensiva que os diuréticos, mas que a mortalidade global, morte cardíaca e morte súbita cardíaca ocorreram significativamente menos no grupo do metoprolol do que no grupo dos diuréticos (todos p<0,05) [8]. Com base na extensa evidência médica baseada em evidências de β-bloqueadores para o tratamento da hipertensão ao longo dos anos, tanto as directrizes nacionais como estrangeiras para o tratamento da hipertensão identificaram β-bloqueadores como o agente hipotensor de primeira linha para o tratamento da hipertensão. 5 As próprias directrizes do Reino Unido declaram claramente que excluem as populações chinesas e asiáticas e exigem mais provas médicas baseadas em provas para apoiar isto.
Utilização de beta-bloqueadores após enfarte do miocárdio
A eficácia clínica dos beta-bloqueadores no tratamento do enfarte agudo do miocárdio (IAM) tem sido confirmada por numerosos estudos clínicos. Dados dos estudos PAMI, Stent-PAMI, Air-PAMI e CADILLAC sugerem que β-bloqueadores utilizados antes da terapia de reperfusão podem reduzir significativamente a morbilidade e mortalidade [16,17]. Como resultado, várias directrizes nacionais ou regionais identificaram β-bloqueadores como a primeira linha de agentes salva-vidas para doentes com IAM. 2004 As directrizes ACC/AHA para a utilização precoce de β-bloqueadores em caso de enfarte indicam que os bloqueadores orais β-bloqueadores (I,A) devem ser administrados imediatamente se não houver contra-indicações, independentemente de o doente estar a receber terapia trombolítica ou ICP directa; em doentes com enfarte de elevação do segmento ST, o O Consenso de Peritos do CES de 2004 faz a mesma recomendação e afirma que β-bloqueadores podem reduzir o tamanho do enfarte, reduzir arritmias que ameaçam a vida, aliviar a dor e reduzir a morbilidade e mortalidade (incluindo morte cardíaca súbita).
O papel dos beta-bloqueadores na prevenção secundária do enfarte está também bem estabelecido. Em 1998, a American Cardiovascular Collaborative descobriu que o tratamento a longo prazo com beta-bloqueadores reduziu a mortalidade em todos os grupos de pacientes, incluindo 201 752 pacientes pós-infarto num período de seguimento de 2 anos [19]. Uma análise de uma série de grandes estudos a longo prazo, incluindo 35.000 sobreviventes pós-infarto, revelou que os beta-bloqueadores aumentaram a sobrevivência dos pacientes em 20-25% nos pacientes pós-infarto, reduzindo a morte cardíaca, morte cardíaca súbita e enfarte do miocárdio recorrente. Uma meta-análise de 82 estudos clínicos aleatórios (31 com seguimento a longo prazo) concluiu que a utilização a longo prazo de beta-bloqueadores reduziu significativamente a morbilidade e mortalidade e a incidência de eventos cardiovasculares, e que o benefício persistiu mesmo com o uso concomitante de aspirina, drogas trombolíticas e ACEIs. A análise aprofundada destes estudos revelou resultados positivos apenas com beta-bloqueadores lipossolúveis como o propranolol e o metoprolol, mas não com beta-bloqueadores solúveis em água como o atenololol.
Beta-bloqueadores para insuficiência cardíaca
Os beta-bloqueadores abrandam o ritmo cardíaco e inibem a cardiotoxicidade das catecolaminas, suprimindo o sistema nervoso simpático sobreativado. Em vários ensaios clínicos em insuficiência cardíaca sistólica (incluindo CIBISII, COPERNICUS e MERIT-HF) [20,21,22], o tratamento com beta-bloqueadores demonstrou reduzir significativamente a mortalidade em doentes com até 35% de morbilidade. Em pacientes com comprometimento sistólico leve a moderado do ventrículo esquerdo após enfarte do miocárdio, a terapia com bloqueador do miocárdio β também melhora significativamente o prognóstico a longo prazo dos pacientes. Na gestão da insuficiência cardíaca, os beta-bloqueadores em combinação com ACEIs têm demonstrado reduzir a prevalência e mortalidade da insuficiência cardíaca e são um componente importante do regime farmacológico para a insuficiência cardíaca crónica.
As directrizes nacionais e internacionais sobre insuficiência cardíaca recomendam consistentemente a terapia com beta-bloqueador para todos os doentes com insuficiência cardíaca sistólica crónica estável devido a cardiomiopatia isquémica ou não isquémica, classe II-IV da NYHA, sem contra-indicações (I, A). Os beta-bloqueadores a longo prazo devem ser utilizados em todos os pacientes com função sistólica ventricular esquerda comprometida após enfarte agudo, com ou sem sintomas de insuficiência cardíaca, para reduzir a mortalidade (I, A).
Prevenção da morte súbita cardíaca
Estudos com animais sugerem que o efeito dos beta-bloqueadores na prevenção da fibrilação ventricular depende da quantidade de beta-bloqueadores que entram no sistema nervoso central. Portanto, os beta-bloqueadores lipossolúveis (por exemplo, bisoprolol, metoprolol e propranolol) podem ser superiores aos beta-bloqueadores hidrossolúveis (atenololol) na prevenção da morte súbita. Os beta-bloqueadores lipossolúveis, por outro lado, demonstraram reduzir significativamente a prevalência e mortalidade em grandes estudos clínicos de hipertensão, enfarte agudo do miocárdio e prevenção secundária após o enfarte do miocárdio, e insuficiência cardíaca crónica. Os beta-bloqueadores são as únicas drogas que demonstraram reduzir a morte súbita como nenhuma outra.
O estudo prospectivo de Framingham de 26 anos mostrou que 90% das mortes súbitas cardiogénicas estavam associadas a arritmias e 80% das mortes arrítmicas estavam associadas a taquiarritmias ventriculares.23 Os mecanismos pelos quais os beta-bloqueadores reduzem a morte súbita ao contrariar a fibrilação ventricular incluem Estes incluem: (i) aumentar o limiar de fibrilação ventricular em 60% a 80%; (ii) bloquear os nervos simpáticos centrais, reduzir a excitabilidade simpática periférica e aumentar a excitabilidade vagal; e (iii) reduzir o ritmo cardíaco e estabilizar a actividade eléctrica.
Os beta-bloqueadores são utilizados como agentes primários e secundários de prevenção da morte súbita cardiogénica em várias directrizes clínicas e princípios de tratamento. Para pacientes com elevada incidência de morte súbita, tais como enfarte agudo do miocárdio, insuficiência cardíaca e cardiomiopatia hipertrófica, os beta-bloqueadores são os medicamentos de eleição para a prevenção da morte cardíaca súbita.
Das provas acima referidas da utilização generalizada de beta-bloqueadores no campo cardiovascular, é evidente que os beta-bloqueadores lipossolúveis têm um efeito protector cardiovascular abrangente, particularmente na prevenção da morte cardíaca súbita, que não pode ser substituída por quaisquer medicamentos existentes. O objectivo da terapia anti-hipertensiva não é apenas controlar os níveis de pressão arterial, mas também reduzir a incidência de eventos cardiovasculares e a morbilidade e mortalidade a longo prazo nos doentes é o objectivo final da terapia hipotensiva. A eficácia dos beta-bloqueadores (especialmente os beta-bloqueadores lipossolúveis) na prevenção do enfarte do miocárdio, insuficiência cardíaca e morte súbita, para além dos seus reconhecidos efeitos anti-hipertensivos, tornou-se indiscutível. No mundo científico actual, a eficácia e a segurança dos fármacos precisam de ser submetidas ao teste da medicina baseada em provas. A eficácia e os efeitos secundários de fármacos semelhantes podem variar em função das suas propriedades físico-químicas; mesmo diferentes formas de dosagem do mesmo fármaco podem ter efeitos terapêuticos diferentes. Não existe base científica para a remoção de todos os beta-bloqueadores do uso anti-hipertensivo de primeira linha simplesmente porque o atenololol solúvel em água demonstrou não ter efeito cardioprotector.
IV. Consenso e recomendações de peritos chineses
Através de uma revisão de estudos clínicos anteriores em larga escala sobre a utilização de beta-bloqueadores no tratamento da hipertensão e das suas perturbações relacionadas, uma análise de meta-análises de ensaios clínicos recentes, e uma compreensão das directrizes do NICE/BHS do Reino Unido sobre a hipertensão de adultos, os peritos chineses chegaram ao seguinte consenso sobre a utilização de beta-bloqueadores no tratamento da hipertensão.
1. Os b-bloqueadores ainda são medicamentos clinicamente eficazes e seguros para o tratamento da hipertensão, e estão entre os medicamentos normalmente utilizados para baixar a tensão arterial na prática clínica. Contudo, dados os problemas expostos em ensaios clínicos com beta-bloqueadores solúveis em água, como o atenolol, não são recomendados como droga de escolha para o tratamento hipotensivo.
Os pacientes que estão actualmente a ser tratados com beta-bloqueadores devem continuar a utilizá-los e não devem alterar a sua medicação.
3. os beta-bloqueadores têm uma posição insubstituível e devem ser preferidos em pacientes com as seguintes condições combinadas: arritmias rápidas, doença arterial coronária (angina estável/estável, enfarte pós-micárdico), insuficiência cardíaca combinada com hipertensão; pacientes com aumento da actividade simpática (aqueles com aumento da frequência cardíaca no início da hipertensão, aqueles com stress psicossocial, aqueles com aumento do stress mental, tais como ansiedade, hipertensão perioperatória, hipertensão circulatória elevada (por exemplo, hipertiroidismo, vida em planalto) e hipertensão na gravidez; jovens doentes hipertensivos que estão contra-indicados a usar ou não podem tolerar inibidores da ECA ou BAR
4. na utilização clínica, deve ser dada atenção à utilização de bloqueadores sem actividade simpaticomimética intrínseca, com elevada selectividade para receptores β1, ou com efeitos de bloqueio α, a fim de reduzir os efeitos adversos da utilização a longo prazo. Ao contrário dos tradicionais beta-bloqueadores não selectivos, os beta-bloqueadores selectivos e beta-bloqueadores com efeitos de bloqueio alfa têm relativamente menos impacto sobre a glicose e o metabolismo lipídico, bem como efeitos vasculares periféricos, e podem ser utilizados com maior segurança e eficácia em pacientes com diabetes combinados com hipertensão.
A combinação de β-bloqueadores com outros medicamentos é de grande importância no tratamento da hipertensão. β-bloqueadores em combinação com antagonistas da dihidropiridina de acção prolongada ou α-bloqueadores podem não só obter efeitos hipotensivos sinergéticos, mas também inibir a excitação simpática reflexa causada pelos antagonistas do cálcio ou α-bloqueadores; da perspectiva da protecção dos órgãos-alvo, a combinação de β-bloqueadores com ACEI/ARB é actualmente recomendada para a hipertensão combinada com doenças cardiovasculares. é actualmente recomendado como tratamento padrão para a hipertensão combinada com insuficiência cardíaca e enfarte do miocárdio, onde os efeitos benéficos da ACEI/ARB no metabolismo da glucose podem neutralizar os potenciais efeitos adversos dos beta-bloqueadores no metabolismo da glucose.
6. em doentes sem insuficiência cardíaca, a combinação de beta-bloqueadores de dose elevada com diuréticos tiazídicos deve ser evitada apenas para reduzir a probabilidade de causar perturbações da glicose e do metabolismo lipídico.
7. em doentes hipertensos com ataque cardíaco ou insuficiência cardíaca que tenham combinado perturbações do metabolismo da glicose e dos lípidos ou síndrome metabólica, os beta-bloqueadores não são recomendados como uma opção de tratamento inicial.
V. Resumo
A hiperactivação simpática é um dos mecanismos patogénicos importantes da hipertensão. As provas médicas baseadas em evidências sugerem que os bloqueadores beta têm uma clara eficácia anti-hipertensiva e efeitos cardioprotectores. As meta-análises demonstraram que os bloqueadores hidrossolúveis β como o atenolol não reduzem a incidência de eventos cardiovasculares e a morbilidade e mortalidade enquanto baixam a pressão arterial em comparação com outros medicamentos hipotensos, pelo que o atenololol não deve continuar a ser utilizado como um fármaco de referência activo em estudos anti-hipertensivos e como um agente de rotina no tratamento. A extensão arbitrária dos efeitos adversos do atenolol para os beta-bloqueadores está ausente em provas científicas. Dados os claros efeitos protectores dos beta-bloqueadores no sistema cardiovascular, até que se disponha de mais provas de investigação, os beta-bloqueadores que não o atenolol podem continuar a ser uma opção para o tratamento farmacológico de pacientes novos ou jovens com hipertensão, particularmente em pacientes com enfarte pós-micárdico combinado, angina de peito e insuficiência cardíaca.
Referências.
[1] Lindholm LH, Carlberg B, Samuelsson O. Será que β bloqueadores devem permanecer como primeira escolha no tratamento da hipertensão primária? Uma meta-análise. Lancet, 2005 , 366(9496):1545-1553.
[2] 2006 NICE/BHS guidelines of HYPERTENSION-Management of hypertension in adults in primary care: partial update. p1-94
[3] Mark AL. O sistema nervoso simpático em hipertensão: um potencial regulador a longo prazo da pressão aterial. 165.
[4] Julius S, Nesbitt S. Sympathetic overactivity in hypertension: a moving target. Am J Hypertens, 1996, 9: 113s-120s.
[5] Mancia G. O sistema nervoso simpático em hipertensão. J Hypertens,
1997, 15: 1553-1565.
[6] MRC trial of treatment of mild hypertension: principal results. Grupo de Trabalho do Medical Research Council. Br Med J, 1985, 291(6488):97-104
[7] Medical Research Council trial of treatment of hypertension in older adults: principal results. MRC Working Party. BMJ. 1992, 304(6824):405-12.
[8] J Wikstrand Prevenção primária em doentes com hipertensão: comentários sobre as implicações clínicas do Estudo MAPHY. metoprolol Atherosclerosis Prevention in Hypertensives Study. Am Heart J, 1988, 116(1 Pt 2): 338-347.
[9] Dahlof B, Sever PS, Poulter NR, Wedel H, Beevers DG, Caulfield M, Collins R, Kjeldsen SE, Kristinsson A, McInnes GT, Mehlsen J, Nieminen M, O’Brien E, O’Brien E, O’Brien E. Brien E, Ostergren J; ASCOT Investigadores. Prevenção de eventos cardiovasculares com um regime anti-hipertensivo de adição de amlodipina perindopril, conforme necessário, versus atenolol, adicionando bendroflumethiazide conforme necessário, no Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Blood Pressure Lowering Arm (ASCOT-BPLA): um ensaio controlado multicêntrico e centralizado. Lancet. 2005, 366(9489):895-906.
[10] Johannesson M, Dahlof B, Lindholm LH, Ekbom T, Hansson L, Oden A, Schersten B, Wester PO, Jonsson B. A relação custo-eficácia do tratamento da hipertensão em idosos – uma análise do Julgamento Sueco em Pacientes Velhos com Hipertensão ( S T O P Hypertension). J Intern Med, 1993, 234(3): 317-323.
[Controlo apertado da tensão arterial e risco de complicações macrovasculares e microvasculares na diabetes tipo 2: UKPDS 38. Controlo rigoroso da pressão arterial e risco de complicações macrovasculares e microvasculares na diabetes tipo 2: UKPDS 38. BMJ, 1998, 317(7160):703-713.
[12] Efeito da inibição da angiotensina-conversão enzimática em comparação com a terapia convencional na morbilidade e mortalidade cardiovascular em hipertensão: o Projecto de Prevenção de Captopril (CAPPP) andomized trial CAPPP), Lancet,1999, 353(9153):611-616.
[13] O ensaio sueco em doentes idosos com Hipertensão-2 (STOP2).ensaio aleatório de antigos e novos medicamentos anti-hipertensivos em doentes idosos: Mortalidade e morbilidade cardiovascular. Lancet, 1999, 354(9192):1751-1756.
[14] Neal B, MacMahon S, Chapman N; Colaboração de Trialistas de Tratamento de Redução da Pressão Arterial. efeitos dos inibidores da ECA, cálcio antagonistas, e outros medicamentos para diminuir a pressão arterial: resultados de análises prospectivas de ensaios andomizados. Tensão arterial em baixa Treatment Trialists’ Collaboration. Lancet. 2000, 356(9246):1955-64.
[15] Turnbull F; Colaboração de Trialistas de Tratamento de Redução da Pressão Arterial. efeitos dos diferentes regimes de redução da pressão arterial nos principais eventos cardiovasculares: resultados. sobre os principais eventos cardiovasculares: resultados de visões gerais prospectivamente concebidas de ensaios andomizados. Lancet.
2003 362(9395):1527-35.
[16] Grines CL, Cox DA, Stone GW, Garcia E, Mattos LA, Giambartolomei A, Brodie BR, Madonna O, Eijgelshoven M, Lansky AJ, O’Neill WW, Morice MC. Angioplastia coronária com ou sem implante de stent para enfarte agudo do miocárdio. N Engl J Med. 1999 Dez 23;341(26):1949-56
[17] Guagliumi G, Stone GW, Cox DA, Stuckey T, Tcheng JE, Turco M, Musumeci G, Griffin JJ, Lansky AJ, Mehran R, Grines CL, Garcia E. Outcome in elderly pacientes submetidos a intervenção coronária primária por enfarte agudo do miocárdio: resultados do Abciximab controlado e da investigação do dispositivo Circulação. 2004 Set 21;110(12):1598-604. Epub 2004 Set 7
[19] Gottlieb SS, McCarter RJ, Vogel RA. Efeito do beta-bloqueio na mortalidade entre doentes de alto e baixo risco após enfarte do miocárdio. J Med. 1998, 339(8):489-97.
[20] The Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study II (CIBIS-II): a randomised trial. Lancet. 1999, 353(9146):9-13.
[21] Packer M, Fowler MB, Roecker EB, Coats AJ, Katus HA, Krum H, Mohacsi P, Rouleau JL, Tendera M, Staiger C, Holcslaw TL, Amann-Zalan I, DeMets DL; Carvedilol Prospective Randomized Cumulative Survival (COPERNICUS) Grupo de Estudo. Efeito do carvedilol na morbilidade de pacientes com insuficiência cardíaca crónica grave: resultados do estudo prospectivo de sobrevivência cumulativa aleatória do carvedilol (COPERNICUS). Circulação. 2002, 106(17):2194-9.
[22] Efeito do metoprolol CR/XL na insuficiência cardíaca crónica: Metoprolol CR/XL Randomised Intervention Trial in Congestive Heart Failure (MERIT-HF). Lancet, 1999, 353(9169):2001-7.
[23] Gillman MW, Kannel WB, Belanger A, D’Agostino RB. Influência do ritmo cardíaco na mortalidade entre pessoas com hipertensão: o Estudo Framingham. Am Heart J. 1993, 125(4):1148-54.