A aplicação clínica do rhGH: hormona de crescimento (GH) é uma hormona proteica produzida pelas células anteriores da hormona de crescimento pituitária, e é essencial para um crescimento normal. Embora a deficiência da hormona de crescimento não seja tão ameaçadora para a vida como a diabetes causada pela deficiência de insulina, pode causar uma série de anomalias tais como nanismo, osteoporose, displasia muscular, susceptibilidade à doença cardiovascular, displasia sexual, e susceptibilidade ao envelhecimento. Embora fosse eficaz, não era fácil de obter, o rendimento era pequeno, e a causa de morte variava de pessoa para pessoa, e havia um risco de infecção por doenças infecciosas graves, que não satisfazia as necessidades de tratamento do paciente. Só em 1985 é que a hormona de crescimento humano (rhGH), fabricada utilizando tecnologia genética recombinante, foi oficialmente comercializada e melhor utilizada na prática clínica. A hormona de crescimento humano recombinante (rhGH) tem sido amplamente utilizada no tratamento da GHD pituitária e tem conseguido uma melhor eficácia e experiência. À medida que a investigação sobre as causas da baixa estatura continua, o uso de rhGH foi alargado para incluir o tratamento da baixa estatura não-GHD, tais como hipoplasia ovariana congénita (síndrome de Turner), pequena para crianças em idade gestacional, síndrome de Prader-Willi, insuficiência renal crónica e terapia adjuvante para a puberdade precoce. A US Food and Drug Administration (FDA), a agência de análise de medicamentos mais rigorosa do mundo, aprovou as indicações de hormonas de crescimento: 1985 Deficiência de hormonas de crescimento (GHD) em crianças 1993 Insuficiência renal crónica antes do transplante renal 1996 Síndrome de Turner de baixa estatura relacionada com a infecção do VIH 1996 1997 Terapia de substituição do GHD em adultos 2000 Síndrome de Prader-Willi 2001 Pequeno para a Idade Gestacional (SGA) 2003 Estatura curta idiopática (ISS) 2003 Síndrome do intestino curto 2006 SHOX deficiência genética em crianças sem GHD Nos últimos anos, verificou-se que o rhGH também tem uma eficácia notável no tratamento anti-envelhecimento e de perda de peso, com um estudo holandês Um estudo holandês sugere que o rhGH tem um efeito benéfico no desenvolvimento mental. Como o GH é uma proteína com um peso molecular de cerca de 22 KD, se tomado por via oral, é decomposto. Após decomposição, já não é GH e mesmo que seja tomado oralmente sem ser decomposto por certos métodos, as moléculas grandes não podem ser absorvidas através do tracto gastrointestinal. Tal como a insulina utilizada pelos diabéticos, é um sonho humano poder fazer uma formulação oral, mas é pouco provável que tal aconteça num futuro próximo. Actualmente, o rhGH é utilizado de forma semelhante à insulina, sendo o pó liofilizado dissolvido na água distribuída pelo fabricante para injecção e depois injectado com uma agulha de insulina (agulha BD), uma vez por noite, cerca de uma hora antes de se deitar. A água também pode ser injectada com uma agulha BD normal ou possivelmente com uma caneta Novo. Como as agulhas BD são muito finas, mais finas do que as agulhas de acupunctura utilizadas na medicina chinesa, até certo ponto a dor não será óbvia. Alguém já viu alguma acupunctura dolorosa? Em pessoas normais, os níveis de GH são normalmente muito baixos no sangue, e só ocorrem em vários picos à noite durante o sono profundo. Para determinar se o GH é deficiente ou não, basta verificar o valor habitual não reflecte o nível de GH, e o pico de secreção da hormona de crescimento deve ser medido através de um teste de estimulação de drogas (teste de estimulação) e recolha constante de sangue em pequenas quantidades (normalmente uma agulha intravenosa é normalmente usada para reduzir a dor de várias venipuncturas). O nível do pico é o critério para determinar se o GH é deficiente ou não. O valor de pico do GH é muito baixo, mas o valor de pico pode ser mais de 50 vezes superior ao valor habitual, e a meia-vida (o tempo que demora a concentração no sangue a cair para metade) é muito curta, geralmente apenas cerca de 20 minutos, portanto, a deficiência de GH não causará demasiado GH ou afectará a sua própria secreção de GH após a aplicação de doses terapêuticas. O pico médio em meados da puberdade é de 22,4ng/ml, o que é mais do dobro do valor para adultos. Em meados da adolescência, a quantidade total secretada num dia pode ser de 60ug/kg/dia, o que é mais de três vezes o valor para adultos. A quantidade terapêutica normal, e a secreção total diária de pessoas normais ainda numa certa lacuna, mas na aplicação temporal apropriada, e na sobreposição do seu próprio pico de secreção, pode atingir um pico de secreção mais normal, desempenhar uma melhoria efectiva do papel elevado vitalício e do metabolismo normal do pico de GH necessário. Em 2003, a FDA aprovou o rhGH para o tratamento da estatura curta idiopática (ISS) em indivíduos não deficientes em GH. Uma vez que é oficialmente aprovado para utilização em indivíduos não deficientes em GH, deve pelo menos ter um bom perfil de segurança e ser eficaz, sendo um ou outro essencial. A causa do ISS não é conhecida e pode ser devida a uma combinação de factores subjacentes. Pode haver secreção total de GH inadequada ou perturbada e fraca actividade GH; receptores GH anormais, mutantes ou insensíveis; e uma deficiência relativa do factor de crescimento-1 da insulina (IGF-1). Com técnicas bioquímicas e de testes genéticos melhoradas, a etiologia do ISS pode ser gradualmente identificada no futuro. Outras indicações: ① insuficiência renal crónica; ② insuficiência hepática; ③ cardiomiopatia dilatada; ④ campo cirúrgico: queimaduras, traumas graves, pós-cirurgia, nutrição intravenosa total, etc.; ⑤ melhoria da função imunitária; ⑥ outros: anti-envelhecimento, certas perturbações da infertilidade. Dosagem e duração do tratamento: A dosagem e a duração do tratamento variam consoante o tipo de doença, idade e idade óssea no momento do tratamento. A situação geral na China é que a dosagem é baixa e a duração do tratamento é curta em comparação com o estrangeiro. Dosagem de referência recomendada: GHD: 0,1 a 0,12u/kg/d para crianças em idade pré-escolar e escolar, com aumentos de dose apropriados desde a puberdade até 0,15u/kg/d ou superior. Para outras doenças tais como ISS, SGA e TS, a dose inicial é de cerca de 0,15u/kg/d e 0,2u/kg/d ou ainda maior na adolescência. A duração do tratamento varia de acordo com a doença e factores tais como o grau de défice de altura e os desejos da criança e dos pais devem ser tidos em conta. O uso de rhGH em crianças com puberdade precoce A puberdade precoce afecta a altura final e quanto mais precoce for o início maior será o impacto, especialmente na rápida progressão da puberdade precoce. O GnRH-a é actualmente utilizado em combinação com rhGH em cerca de 2/3 dos pacientes com puberdade precoce no estrangeiro. Relativamente à utilização de rhGH em doses elevadas em doentes com nanismo pubertário: Em 2003, a FDA americana aprovou uma dose elevada de 0,3 u/kg/d para o tratamento de doentes com nanismo pubertário. No entanto, a dose actual utilizada na China é geralmente relativamente pequena e eficaz. A dose actual comum na China é: 0,15~0,2 unidades/KG/dia. A base teórica para doses elevadas na adolescência: 1. alterações relacionadas com a idade na secreção de GH; 2. o crescimento em altura durante a adolescência tem uma grande influência na altura final; 3. diminuição da sensibilidade do músculo ao rhGH após a aplicação de GnRH-a. Condições em que o GH deve ser contra-indicado ou utilizado com precaução: tumores activos, diabetes mellitus com complicações graves, síndrome de Down, síndrome de Bloom, anemia megaloblástica, etc. Um historial de tumores ou diabetes na família não é uma contra-indicação à utilização da hormona de crescimento. As principais sociedades endócrinas pediátricas do mundo chegaram a um consenso no México em 2007 de que a hormona de crescimento não induz tumores. Análise da eficácia do rhGH: A eficácia clínica do rhGH é mais pronunciada em pessoas com deficiência de GH. Na ausência de outras doenças, em pessoas com uma pequena idade óssea pré-púbere, o crescimento pode geralmente ser de 8-14 CM/ano, muito raramente mesmo até cerca de 20 CM/ano, o que é geralmente eficaz no aumento da altura de vida em 5-7 CM/ano. À medida que a idade óssea aumenta, a taxa de crescimento e a amplitude do aumento da altura vitalícia diminuirá gradualmente após a aplicação de rhGH, geralmente no primeiro ano após a menarca, a taxa de crescimento anual das raparigas será apenas de 6-9CM, e o aumento anual da altura vitalícia será de 3-4CM. Mais de dois anos após a menarca, a idade óssea é basicamente fechada e não são possíveis mais oportunidades de tratamento. Após a mudança da voz do rapaz, a sua própria taxa de crescimento começa a diminuir e o tratamento torna-se progressivamente menos eficaz, como acontece com as raparigas após a menarca. Os indicadores de descontinuidade são os mesmos que para as raparigas. A deficiência da hormona de crescimento (GHD) também pode ser diferenciada entre o GHD completo (pico normativo de GH inferior a 5ng/ml num teste de excitação) e parcial (pico de GHD entre 5 e 10mg/ml num teste de excitação), sendo o GHD completo tratado relativamente melhor do que o parcial. No GHD, devido à dificuldade de resolver a causa, teoricamente, a medicação deve ser utilizada para toda a vida. No entanto, como os danos do GHD não são muitas vezes imediatos e óbvios, a medicação só é actualmente descontinuada depois de se ter atingido uma altura mais normal através de tratamento, tanto a nível interno como externo, incluindo países onde é utilizada gratuitamente na infância. Na idade adulta, é apropriado utilizá-lo no caso de cirurgias maiores ou queimaduras mais graves, por exemplo, onde a falta de GHD torna a cicatrização de feridas mais difícil. Não existe um curso óbvio de tratamento de rhGH e a duração da aplicação depende da diferença entre altura e altura normal para o mesmo grupo etário no momento do tratamento, quanto maior for a diferença, maior será a duração total do tratamento. Quanto mais cedo o GH for utilizado, melhor (excluindo crianças com menos de 2 anos de idade, pois o crescimento das crianças é regulado de forma diferente durante diferentes períodos de crescimento, com o eixo metabólico a regular o crescimento intra-uterino até 1 ano de idade, passando gradualmente para o eixo GH após 1 ano de idade, e a regulação do GH principalmente após 2 anos de idade), e a melhoria precoce dos sintomas de baixa estatura ajudará a reduzir a baixa auto-estima e a baixa auto-estima devido à baixa estatura. A melhoria precoce dos sintomas do nanismo ajudará a reduzir a baixa auto-estima e a retracção causada pelo nanismo, o que é mais propício ao crescimento normal. Contudo, não é necessário deixar de o utilizar quando a taxa de crescimento é demasiado baixa, como é o caso das crianças mais velhas. Pode ser utilizado durante dois a três anos e depois parar quando a criança atinge uma altura normal ou ligeiramente mais alta para a sua idade. Pode então ser continuado quando a altura voltar a ficar significativamente para trás. Para o nanismo idiopático (ISS, incluindo algum nanismo familiar), como o GH não é deficiente, a causa da baixa estatura deve-se frequentemente a perturbações da secreção de GH ou outras anomalias no eixo GH (por exemplo, baixa conversão ou actividade de IGF ou baixa sensibilidade dos receptores de GH e IGF). O efeito é geralmente ligeiramente pior do que nos doentes com GHD. Em crianças pré-púberes, a taxa de crescimento anual é geralmente de apenas cerca de 7-12 CM, e o aumento anual da altura ao longo da vida é geralmente de 3-5 CM. Como a síndrome de Turner (TS) é uma doença congénita causada pela ausência de um cromossoma X, a altura não tratada ao longo da vida cairá frequentemente abaixo dos 140cm, e como a anomalia cromossómica não pode ser alterada, o tratamento primário é aumentar a altura. Embora a TS esteja frequentemente associada à deficiência de GH, é geralmente menos eficaz que a ISS, e existem formas completas e quiméricas de TS, sendo as formas quiméricas ligeiramente mais eficazes que as formas completas e, em alguns casos, até melhores que a ISS. O tratamento de SGA é principalmente devido ao retardamento do crescimento intra-uterino resultando em baixo comprimento e peso à nascença. O tratamento de SGA com rhGH tem uma eficácia semelhante à do ISS. Em casos de condrodisplasia, o rhGH é também normalmente utilizado como tratamento porque a altura ao longo da vida pode ser demasiado baixa e há uma falta de tratamento eficaz. No entanto, o tratamento é menos eficaz e a sua eficácia não é fiável. Para a síndrome de Russell-Silver, síndrome de Cushing, nanismo diabético, fenilcetonúria (PKU), mucopolissacaridose, hiperplasia adrenocortical congénita, etc. O tratamento com rhGH também é actualmente recomendado, mas com resultados variáveis, alguns tratamentos ainda são eficazes, a maioria não o são. para a síndrome de Laron (insensibilidade completa do receptor GH) e osteogénese imperfeita, etc. A síndrome de Laron é responsável por cerca de 0,5% do nanismo e está frequentemente associada à deficiência de GH. Isto também é verdade para outras doenças! Será que a hormona de crescimento promove o crescimento ósseo? Diz-se frequentemente que a hormona de crescimento promove o crescimento ósseo, mas isto é claramente um conceito errado, e em 2007 os principais especialistas das principais sociedades endócrinas pediátricas mundiais nos EUA, Europa e Ásia Pacífico chegaram a um consenso numa reunião no México de que doses normais de hormona de crescimento não promovem o crescimento ósseo ou o desenvolvimento sexual. A razão pela qual algumas pessoas têm esta opinião deve-se principalmente a um entendimento unilateral. A hormona de crescimento é mais comummente utilizada em crianças com deficiência da hormona de crescimento, e nessas crianças a idade óssea é frequentemente baixa. Depois da hormona de crescimento ter sido aplicada à hormona de crescimento normal, a idade óssea retardada tende a aproximar-se da idade óssea normal, o que pode ser facilmente confundido com a promoção do crescimento em idade óssea. Devido ao período da medicação, é fácil pensar em quaisquer problemas que possam surgir em termos dos efeitos da droga. Existem agora provas suficientes para demonstrar que o uso de inibidores de aromatase em rapazes (porque não são adequados para raparigas e são propensos a rapazes) impede a conversão de andrógenos em estrogénios e resulta em quase nenhum aumento da idade óssea (ainda não aprovados oficialmente, não são utilizados clinicamente, apenas para investigação), mas a quantidade de inibidores de aromatase não inibe o crescimento tanto como o pico de hormona libertadora de gonadotrofinas (GnRHa) secreção da hormona de crescimento, e inibição da sensibilidade do receptor da hormona de crescimento. Isto sugere que o crescimento da idade óssea está principalmente relacionado com o estrogénio (que também está presente nos rapazes). Além disso, a hormona de crescimento é frequentemente combinada com a hormona libertadora de gonadotropina (GnRHa) para tratar a verdadeira puberdade precoce, e se promove significativamente o crescimento ósseo, não seria utilizada para a puberdade precoce. Os pacientes com gigantismo, também conhecido como hipergammaglobulinemia, geralmente não têm puberdade precoce ou fechamento precoce da idade óssea, e se a hormona de crescimento promove o crescimento da idade óssea, os pacientes com gigantismo não se tornariam gigantes. E se a hormona de crescimento promove significativamente o crescimento ósseo, não seria utilizada para aumentar a altura ao longo da vida, pelo que a FDA ainda aprovaria a sua utilização para aumentar a altura ao longo da vida? Será que tantas pessoas continuariam a gastar tanto dinheiro na sua utilização a longo prazo? Possíveis razões para uma má eficácia em doentes tratados com rhGH são: i. Necessidade de reavaliar o diagnóstico: por exemplo, doença que não é sensível à hormona de crescimento, doença que requer uma dose maior e a dosagem é pequena, etc. ii. fraca aderência ao tratamento. iii. a influência de outras doenças coexistentes. IV. hipotiroidismo potencial. V. Influência de outros medicamentos utilizados simultaneamente, por exemplo, adrenocorticosteróides, hormonas sexuais, etc. VI. Problemas com a técnica de injecção. vii. Epífise já fechada. VIII. outros: por exemplo, factores psicológicos, stress excessivo, dieta e exercício têm alguma influência. ix. A qualidade dos medicamentos, o transporte ou o processo de armazenamento da eficácia dos medicamentos é prejudicada x. Possível insensibilidade do receptor GH ou IGF ou síndrome de Laron. O IGF é não só um indicador importante da segurança da aplicação da hormona de crescimento, mas também uma base fiável para o ajustamento da dose da hormona de crescimento. Estudos demonstraram agora que os resultados do IGF são mais eficazes no ajustamento da dose da hormona de crescimento do que a dose fixa tradicional. Nota especial: A análise da eficácia acima referida é apenas um resultado possível para a maioria das pessoas e não deve ser considerada como absoluta, uma vez que existem diferenças significativas entre indivíduos e podem existir outros efeitos não controlados da doença. Além disso, a cooperação pessoal também é importante, pois durante o período da medicação, como em tempos normais, existe a possibilidade de doença, e se se estiver doente de tempos a tempos, isto irá certamente afectar a eficácia.