A principal diferenciação é feita por testes patogénicos. A hepatite viral D e a hepatite viral B são também hepatite viral, sendo a hepatite viral B causada pelo vírus da hepatite B e a hepatite viral D causada pela infecção pelo vírus da hepatite D.
As manifestações clínicas de ambas são basicamente as mesmas, com fraqueza, perda de apetite, náuseas, vómitos e urina amarela, mas os vírus são diferentes.
Por conseguinte, a diferenciação clínica baseia-se geralmente em testes patogénicos, ou seja, teste de anticorpos antigénicos e teste de RNA do HDV, e se o resultado do teste se revelar positivo, sugere infecção pelo vírus da hepatite D.