Após uma pesquisa bibliográfica Medline, houve 15 artigos de investigação sobre a pomada tacrolimus para o vitiligo desde que Smith relatou pela primeira vez a aplicação da pomada tacrolimus para o tratamento do vitiligo em 2002 até Fevereiro de 2006. Entre eles, havia 14 artigos sobre a eficácia clínica da pomada tacrolimus no tratamento do vitiligo.
1.Status de tratamento
1.1 Vitiligo adulto
Na literatura pesquisável, Smith [1] foi o primeiro a relatar que a pomada tacrolimus podia tratar o vitiligo em 2002. Ele descobriu que a pomada tacrolimus podia tratar não só a dermatite atópica mas também o vitiligo quando tratava um paciente de 33 anos com dermatite atópica com 0,1% de pomada tacrolimus. O doente sofria de dermatite atópica e vitiligo, especialmente nas margens do vitiligo. Após 2 meses de tratamento com pomada de 0,1% de tacrolimus, não só a dermatite atópica melhorou significativamente, como as manchas brancas da pele no local da dermatite atópica mostraram pigmentação, e 90% das manchas brancas recuperaram a cor após 18 meses de tratamento. 2002 Grimes et al [2] trataram dois doentes adultos com vitiligo com pomada tacrolimus tópica 0,1%, um doente tinha 24 anos e teve a doença durante 15 anos, e aplicaram 0,1% de pomada tacrolimus Tanghetti aplicada 0,1% de pomada tacrolimus topicamente a 15 casos de vitiligo, e após 1,5 meses de tratamento, 13 doentes mostraram hiperpigmentação, e 3 deles tiveram >75% de recuperação da pigmentação. Os autores constataram que os pacientes com melhor eficácia também receberam exposição solar enquanto eram tratados com pomada de tacrolimus. Os autores concluíram que a pomada tacrolimus tem um efeito sinérgico com a luz UV no tratamento do vitiligo.
1.2 Vitiligo em crianças
Kanward et al [4] aplicaram 0,03% de pomada tacrolimus topicamente para tratar 22 crianças indianas com vitiligo. A idade média dos pacientes foi de 7,2+1,4 anos, 13 rapazes e 9 raparigas; 12 casos de vitiligo comum, 9 casos de vitiligo restrito e 1 caso de vitiligo escalonado com uma duração média de 8+3 meses. Todos os doentes foram tratados com 0,03% de pomada de tacrolimus topicamente duas vezes por dia durante 12 semanas. No final do tratamento, 19 pacientes mostraram graus variáveis de pigmentação nas áreas leucopláficas e 3 casos não mostraram qualquer alteração. Entre os 19 pacientes que desenvolveram pigmentação, 11 pacientes tiveram pigmentação superior a 75% da área da lesão, 5 pacientes tiveram pigmentação de 50-75% da área da lesão, e 3 pacientes tiveram pigmentação de menos de 50% da área da lesão. Apenas três pacientes tiveram prurido ou sensação de ardor durante o tratamento, e não foram observados outros efeitos adversos. Os autores concluíram que a aplicação tópica da pomada tacrolimus é eficaz no tratamento do vitiligo em crianças.Silverberg [5] et al. aplicaram 0,03% de pomada tacrolimus para tratar 57 crianças com vitiligo, 26 crianças foram tratadas com 0. 03% de pomada e 31 crianças foram tratadas com 0,1% de pomada.Após 3 meses de tratamento, verificou-se que 34 de 38 crianças com lesões na cabeça e pescoço vitiligo (89%) mostraram hiperpigmentação, e 20 (63%) das 32 crianças com vitiligo do tronco e extremidades mostraram hiperpigmentação. Verificou-se que as crianças com vitiligo segmentar responderam melhor ao tratamento com pomada tacrolimus, especialmente as lesões faciais tiveram o melhor efeito no tratamento tópico com pomada tacrolimus com uma eficácia de 94%. Os autores concluíram que a pomada de tacrolimus é eficaz no tratamento do vitiligo em crianças, especialmente vitiligo de cabeça e pescoço.
1.3 Tacrolimus combinado com fototerapia para o vitiligo
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Estudos transversais confirmaram a eficácia do laser excimer de 308nm para vitiligo e tacrolimus tópico para vitiligo, pelo que a eficácia da combinação de ambos, Passeron et al [6] conduziram um estudo. 14 pacientes com 43 manchas brancas foram aleatorizados em dois grupos A e B. O grupo A tinha 23 manchas brancas e foi tratado com uma combinação de irradiação laser de 308nm e pomada tacrolimus tópica de 0,1%. A dose inicial de laser de 308 nm era de 50 mJ/cm2, e a dose foi aumentada em 50 mJ/cm2 para cada 2 irradiações, duas vezes por semana; 0,1% de pomada tacrolimus foi aplicada topicamente duas vezes por dia. 20 manchas brancas no grupo B foram tratadas apenas com irradiação laser de 308 nm. Após 3 meses de tratamento, todas as manchas brancas do grupo A (23 manchas) mostraram hiperpigmentação, enquanto 17 manchas do grupo B (20 manchas) mostraram hiperpigmentação. 16 (70%) das manchas no grupo A tinham áreas de hiperpigmentação superiores a 75%, enquanto apenas 4 (20%) das manchas no grupo B tinham áreas de hiperpigmentação superiores a 75%. Este resultado mostrou que a combinação da irradiação laser de 308 nm e pomada tacrolimus 0,1% foi significativamente melhor do que a irradiação laser de 308 nm apenas no tratamento do vitiligo, indicando um efeito sinérgico entre as duas no tratamento do vitiligo. Este resultado também provou que a pomada de tacrolimus tópica é eficaz no tratamento do vitiligo.Adam et al [7] também observaram o laser excimer combinado com a pomada de tacrolimus tópica no tratamento do vitiligo utilizando um método controlado por placebo auto-duplo cego. Um total de 6 pacientes com 24 manchas brancas simétricas foram tratados com aplicação tópica aleatória de 0,1% de pomada tacrolimus ou placebo duas vezes por dia, e aplicação simultânea de laser de excimer três vezes por semana durante 10 semanas. Os resultados mostraram que 50% das lesões na pomada tacrolimus mais excimer laser do grupo tacrolimus coloriram novamente mais de 75%, enquanto apenas 20% das lesões no grupo placebo mais excimer laser coloriram novamente mais de 75%, e o tempo de aparecimento da hiperpigmentação foi encontrado mais cedo no grupo tacrolimus do que no grupo placebo.
1.4 Estudo controlado com pomadas à base de glucocorticóides
Lepe [8] realizou um estudo controlado da eficácia de 0,1% de pomada tacrolimus versus 0,05% de pomada de propionato de clobetasol no tratamento do vitiligo utilizando uma abordagem aleatória duplo-cego controlada. Um total de 20 pacientes foram tratados com um curso de tratamento de 2 meses, utilizando um método de controlo auto-randomizado. No final do tratamento, 49,3% das lesões no grupo da pomada de propionato de clobetasol e 41,3% no grupo da pomada de tacrolimus mostraram hiperpigmentação, sem diferença estatisticamente significativa na eficácia entre os dois. No entanto, no grupo da pomada de propionato de clobetasol, três pacientes mostraram atrofia cutânea e duas lesões mostraram dilatação capilar. Este estudo sugere que a pomada de 0,1% de tacrolimus é quase tão eficaz como a pomada de 0,05% de propionato de clobetasol no tratamento do vitiligo em crianças. Uma vez que a pomada de tacrolimus não produz efeitos secundários tais como atrofia da pele e dilatação capilar quando aplicada topicamente, a pomada de tacrolimus é uma boa escolha para o tratamento do vitiligo em crianças e do vitiligo em pele sensível ou em algumas áreas especiais tais como as pálpebras.
2.Treatment mecanismo
2.1 Mecanismo imunológico
A patogénese do vitiligo é ainda desconhecida. A auto-imunidade é actualmente a principal doutrina, embora muita investigação tenha sido realizada nesta área, mas o mecanismo exacto ainda não é claro, como por exemplo se a reacção auto-imune é imunidade celular ou humoral, é uma reacção imunitária sistémica ou local? Estas questões estão relacionadas com o tratamento do vitiligo. Embora estas questões ainda sejam difíceis de determinar, é possível determinar que pode haver anomalias imunológicas localizadas na pele dos doentes vitiligo, a julgar pela capacidade do tratamento tópico com corticosteroides do vitiligo para parar a progressão do vitiligo.
Tacrolimus é um imunossupressor cujo mecanismo de acção é por ligação à calmodulin, bloqueando assim a transcrição genética de algumas linfocinas. Em termos da sua acção farmacológica, o seu tratamento do vitiligo deve ser eficaz. Porque pode inibir a resposta imunitária anormal local e parar o desenvolvimento do vitiligo. Portanto, para o vitiligo progressivo, a aplicação tópica do Tacrolimus pode parar o desenvolvimento do vitiligo. Então, como explicar a recuperação da pigmentação após a aplicação do tratamento com tacrolimus? Uma razão pode ser que após a aplicação tópica do tacrolimus, a resposta imunitária local anormal às lesões desaparece, permitindo que os melanócitos residuais continuem a crescer e proliferar, ou que os melanócitos nos folículos capilares vagueiem pela epiderme, dividam, proliferem e depois produzam pigmento. Mas pode haver outros mecanismos imunológicos.Grimes [9] tratou recentemente 19 doentes com vitiligo com pomada tacrolimus de 0,1% de forma tópica. Os níveis de IFN-r, TNF-a,IL-10 nas áreas leucopláicas dos doentes e na pele não envolvida em torno das áreas leucopláicas foram medidos antes e depois do tratamento. Após 24 semanas de tratamento, 17 pacientes mostraram graus variáveis de recuperação dos pigmentos, com 13 pacientes (68%) a mostrarem >75% de recuperação dos pigmentos. Verificou-se que o IFN-r, TNF-a, e IL-10 eram significativamente mais elevados em doentes vitiligo em comparação com indivíduos normais nas áreas leucopláficas e na pele em redor das áreas leucopláficas,
Após 24 semanas de tratamento tópico com pomada tacrolimus 0,1%, o TNF-a foi significativamente reduzido, enquanto que o IFN-r e o IL-10 não sofreram alterações significativas. Este estudo sugere que o desequilíbrio local de citocinas nas lesões vitiligo pode desempenhar um papel importante na patogénese do vitiligo, e que a recuperação da pigmentação em áreas vitiligo com pomada de tacrolimus tópico pode estar relacionada com a inibição do TNF-a local pelo tacrolimus.
2.2 A teoria da via do queratinócito
Keratinócitos e melanócitos são as duas células principais da epiderme, e são adjacentes uma à outra e têm uma estreita relação anatómica. Muitos estudos anteriores descobriram que as células formadoras de queratina têm um efeito importante sobre os melanócitos. Poderá a aplicação tópica do tacrolimus, que restaura a pigmentação nas áreas brancas do vitiligo, ser também através da via celular formadora de queratina? Isto foi confirmado por um estudo recente.Lan
et al [10] descobriram que após adicionar tacrolimus a células formadoras de queratina cultivadas in vitro durante um período de tempo, o sobrenadante promoveu significativamente o crescimento de melanócitos in vitro, mas não teve qualquer efeito na síntese de melanina ou no vaguear dos melanócitos. O estudo também confirmou que a adição de tacrolimus a queratinócitos cultivados in vitro resultou num aumento significativo do factor de células estaminais (SCF) no sobrenadante. Estudos anteriores confirmaram que a aplicação tópica de SCF na pele pode causar hiperpigmentação cutânea [11] e confirmaram que a irradiação UV aumenta a libertação de SCF de queratinócitos humanos, e sugeriram que a hiperpigmentação induzida por UV pode ser causada pela libertação de SCF de queratinócitos, promovendo assim a proliferação de melanócitos [12]. Assim, Lan et al. sugeriram que o tacrolimus pode promover a proliferação de melanócitos ao estimular a libertação de CCAH a partir de queratinócitos. Este pode ser um dos mecanismos pelos quais o tacrolimus tópico é capaz de restaurar a pigmentação.
Foi demonstrado que as células de melanoblastos (MB) na parte média e inferior do folículo piloso e na bainha da raiz do cabelo fora do folículo piloso são a principal fonte de melanócitos para a recuperação da pigmentação no vitiligo. lan et al. também demonstraram que o sobrenadante de queratinócitos cultivados in vitro com tacrolimus durante um período de tempo promoveu significativamente o crescimento de melanócitos in vitro, mas não para a síntese de melanina e a vagueação de melanócitos não foram afectados. O mecanismo de migração do MB do folículo piloso para a epiderme é desconhecido, e o processo de migração do MB envolve a degradação e reconstrução da matriz extracelular como a gliadina e a fibronectina, as metaloproteinases de matriz (MMPs), e a formação de uma nova matriz celular.
As metaloproteinases (MMPs) são muito importantes. Vários estudos encontraram uma expressão significativamente melhorada de MMPs nos tecidos durante a reconstrução tecidual e a vagueação celular, e encontraram uma expressão significativamente melhorada de MMPs em metástases malignas de melanoma [13]. Estudos têm demonstrado que as células formadoras de queratina sintetizam e secretam MMPs, principalmente MMP-1, MMp- e MMP-9. Lan et al. demonstraram igualmente que o sobrenadante das células formadoras de queratina cultivadas in vitro com a adição de tacrolimus durante um período de tempo estimulava significativamente a upregulação da actividade do MMp-9. Portanto, pode-se especular que quando o tacrolimus tópico é aplicado topicamente, pode aumentar directamente a actividade das MMPs, o que pode criar um microambiente favorável para os melanócitos ou melanoblastos vaguearem, promovendo assim a recuperação da pigmentação em áreas vitiligo brancas.
2.3 Acção directa sobre os melanócitos
Os efeitos biológicos do tacrolimus sobre os melanócitos foram recentemente investigados por Kang et al. Verificou-se que o tacrolimus inibia o crescimento dos melanócitos cultivados in vitro, mas era capaz de promover a pigmentação, e verificou-se que o tacrolimus promovia a pigmentação dos melanócitos estimulando a actividade e expressão da tirosinase. Descobriu-se também que o tacrolimus era capaz de promover a vagueação dos melanócitos. Os resultados deste estudo são de grande importância para a compreensão do mecanismo de acção do tacrolimus no tratamento do vitiligo.
3, os problemas actuais no estudo do tacrolimus tópico para o vitiligo
Embora o tratamento tópico do vitiligo com tacrolimus tenha sido bem sucedido nos últimos anos e tenha atraído interesse e atenção, ainda existem problemas nesta área de investigação nos seguintes aspectos.
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3.1 Falta de estudos controlados por placebo: A maioria da literatura actual sobre o tratamento tópico do vitiligo com tacrolimus são relatos de casos de tratamento tópico do vitiligo com tacrolimus, alguns são tacrolimus combinados com outras terapias para o vitiligo, ainda não existe um estudo rigoroso sobre o tratamento tópico do vitiligo com tacrolimus versus placebo.
3.2 Curso de doença O vitiligo está dividido em fases progressivas e quiescentes. Em geral, os objectivos e métodos de tratamento variam em diferentes períodos de vitiligo. Não há relatos na literatura sobre a eficácia observada do tacrolimus no tratamento do vitiligo em diferentes períodos. Compreender a eficácia do tacrolimus no tratamento do vitiligo em diferentes períodos é importante para compreender o mecanismo do tacrolimus no tratamento do vitiligo.