A DMF é altamente transmissível, com crianças susceptíveis com quase 90% ou mais de probabilidade de serem infectadas. A DMF é uma infecção por enterovírus e existem três tipos principais de vírus que causam a doença, nomeadamente os vírus coxsackie grupo A, alguns serotipos de equovírus e enterovírus tipo EV71, dos quais o enterovírus 71 é o que causa a DMF grave. Não há imunidade cruzada entre os vários vírus HFMD, pelo que o contacto com um tipo não infectado ou não vacinado pode facilmente levar à transmissão. Existem várias vias de transmissão: transmissão de gotículas respiratórias; transmissão gastrointestinal, como saliva e fezes; e contacto com a pele, como o herpes, que pode ser transmitido pela contaminação dos brinquedos, roupas ou lenços de mão de uma criança com fluido de herpes após a ruptura do herpes.