As causas exactas dos cancros infantis não são bem compreendidas, mas o nefroblastoma e o retinoblastoma demonstraram ser monogénicos, e existe também uma tendência familiar para que os cancros ocorram com mais frequência. Pesquisas recentes identificaram dois genes que estão associados ao desenvolvimento do cancro, um chamado oncogenes e o outro oncogenes. Em populações normais, estes dois genes encontram-se num estado de equilíbrio, mas na presença de defeitos genéticos ou sob certos estímulos este equilíbrio pode ser perturbado, levando ao desenvolvimento do cancro. A maioria dos cancros em crianças são tumores de origem embrionária, e a maioria das crianças com cancro têm factores genéticos ou defeitos e mutações em certos genes, que muitas vezes precisam de ser desencadeados por factores químicos, físicos e biológicos externos. Factores químicos como o benzeno, formaldeído e rádon nos materiais de decoração são uma das causas mais importantes de tumores malignos em crianças, e os pais envolvidos em certas operações químicas tóxicas, tais como pintores, processamento de couro e exposição prolongada a metais pesados podem também aumentar as hipóteses das crianças desenvolverem tumores malignos. Os factores biológicos incluem certas infecções virais tais como EBV que podem causar o linfoma de Burkitt em crianças e HIV que pode causar o sarcoma de Kaposi e o linfoma de células B.