Data de Aprovação:
< largura padrão="273">Continuação permanente do tratamento com este produto.
< largura padrão="273">então o produto pode ser retomado na dose original (80 mg) ou numa dose reduzida (40 mg).
Resumo de dados de segurança>u>(u>parte que foi claramente uma reacção adversa aos medicamentos>u>)
Por favor leia atentamente as instruções e utilize sob a orientação do seu médico
Nome genérico: Ocitinib Mesylate Tablets
Nome comercial: TERRISSA®/TAGRISSO®
Nome inglês: Osimertinib Mesylate Tablets
Hanyu Pinyin: Jiahuangsuan Aoxitini Pian
Nome químico: N-{2-{[2-(dimetilamino)etil](metil)amino}-4-metoxi-5-{[4-(l-metil-lH-indol-3-yl)pirimidina-2-yl]amino}fenil)propan-2-enamida metanossulfonato
Fórmula da estrutura química:
Fórmula molecular: C28H33N7O2 . CH4O3S
Peso molecular: 595,71
Este produto é uma pastilha revestida com película castanha clara, que parece branca a castanha clara após a remoção do revestimento.
Ocitinib Mesilato 40 mg: um lado é impresso com as palavras “AZ” e “40”, o outro lado é em branco.
Ocitinib Mesilato 80 mg: Um lado é impresso com as palavras “AZ” e “80”, o outro lado é em branco.
O estado da mutação EGFR T790M precisa primeiro de ser clarificado antes de utilizar este produto para NSCLC localmente avançado ou metastático. A presença de uma mutação EGFR T790M deve ser determinada por um teste bem validado antes do tratamento com este produto (ver [Precauções] para mais detalhes).
Dosagem
A dose recomendada deste produto é de 80 mg diários até que a doença progrida ou ocorra uma toxicidade intolerável.
Se faltar 1 dose deste produto, o produto deve ser confeccionado, a menos que a dose seguinte seja dentro de 12 horas.
Este produto deve ser tomado à mesma hora todos os dias, seja com uma refeição ou com o estômago vazio.
>u>Adaptação da dose>>/em>
A dosagem pode ser suspensa ou reduzida em função da segurança e tolerabilidade do paciente individual. Se for necessária uma redução de dose, a dose deve ser reduzida para 40 mg uma vez por dia.
Ver Quadro 1 para os princípios de redução de dose após a ocorrência de eventos adversos (EA) e toxicidade.
Quadro 1: Princípios de ajustamento da dose para o Ocitinib Mesilato de Ocitinib Após a ocorrência de um acontecimento adverso
– Se melhorar para os níveis de LVEF de base, reiniciar o tratamento.
– Se não houver melhoria do nível de base, interromper permanentemente o tratamento.
a Nota: A intensidade dos eventos adversos clínicos foi classificada de acordo com os Critérios Terminológicos Comuns para Eventos Adversos (CTCAE) do Instituto Nacional do Cancro (NCI) versão 4.0.
QTc: intervalo QT corrigido pelo ritmo cardíaco
>populações especiais>>/em>
Não é necessário ajuste de dose para a idade, peso, sexo, raça e estado de tabagismo do paciente (ver [Farmacocinética]).
Perturbação hepática
Não é necessário ajuste de dose em pacientes com ligeira incapacidade hepática (bilirrubina total< limite superior de normal (ULN) e uma transaminase oxalácea glutâmica (AST) de 1 a 1,5 x ULN; ou bilirrubina total de 1 a 1,5 x ULN com AST ilimitada), mas o produto deve ainda assim ser utilizado com cautela em tais pacientes. A segurança e eficácia deste produto em pacientes com deficiência hepática moderada a grave não são conhecidas. Não é recomendado para utilização em doentes com deficiência hepática moderada a grave até que mais informação esteja disponível. (Ver [Farmacocinética]).
Perturbação renal
Não é necessário qualquer ajuste de dose para a utilização deste produto em doentes com insuficiência renal ligeira a moderada. Existem dados limitados sobre a utilização deste produto em doentes com insuficiência renal grave. A segurança e eficácia deste produto em doentes com doença renal em fase terminal (depuração de creatinina (CLcr) calculada pela equação de Cockcroft e Gault<15 mL/min) ou que se encontram em diálise não é conhecida. Este produto deve ser utilizado com precaução em doentes com insuficiência renal grave ou em fase terminal (ver [Farmacocinética]).
Método de administração
Este produto é para uso oral. Este produto deve ser tomado inteiro e com água e não deve ser esmagado, partido ou mastigado.
Se o doente não conseguir engolir o medicamento, o comprimido pode ser dissolvido em 50 mL de água sem carbonatos. As pastilhas devem ser lançadas na água sem serem esmagadas, agitadas directamente até serem dispersas e engolidas rapidamente. Uma outra meia chávena de água deve ser adicionada para garantir que nenhum resíduo permanece na chávena e depois engolida rapidamente. Nenhum outro líquido deve ser adicionado.
Ao alimentar através de um tubo gástrico, isto pode ser feito da mesma forma que acima, excepto que 15 mL de água são utilizados para a dissolução inicial da droga e 15 mL para o enxaguamento subsequente do resíduo. estes 30 mL de líquido devem ser alimentados de acordo com as instruções do fabricante para o tubo nasogástrico e enxaguados com uma quantidade apropriada de água. Tanto estas soluções de dissolução como a solução residual devem ser administradas nos 30 minutos seguintes à adição das pastilhas à água.
Resumo de dados de segurança>u>(u> Não considerando a causalidade>u>)
Foram obtidos dados de segurança em dois ensaios clínicos globais de braço único (parte da Fase II do estudo de extensão AURA e o estudo AURA 2) em 411 pacientes previamente tratados com T790M NSCLC mutação-positivo tomando uma dose de 80 mg diariamente. 333 dos 411 pacientes foram expostos a tratamento com este produto durante pelo menos 6 meses; 97 pacientes foram expostos durante pelo menos 9 meses; no entanto, nenhum paciente foi exposto. Dos 411 pacientes, 333 foram expostos a tratamento durante pelo menos 6 meses; 97 pacientes foram expostos durante pelo menos 9 meses; contudo, nenhum paciente foi exposto durante um período até 12 meses.
Os acontecimentos adversos mais comuns (>20%) nos doentes do grupo de tratamento foram diarreia (42%), erupção cutânea (41%), pele seca (31%) e toxicidade das unhas dos dedos (25%).
Os acontecimentos adversos mais comuns que levaram à redução da dose ou à interrupção do tratamento foram o intervalo QTc prolongado do ECG (2,2%) e a neutropenia (1,9%). os acontecimentos adversos graves notificados em 2% ou mais dos pacientes foram pneumonia e embolia pulmonar. Outros eventos adversos fatais notificados em mais de 1 paciente incluíram pneumonia infecciosa (4 pacientes) e acidente cardiovascular/hemorragia cerebral (2 pacientes). O tratamento foi interrompido devido a eventos adversos em 5,6% dos pacientes do grupo de tratamento. Os acontecimentos adversos mais comuns que levaram à interrupção do tratamento foram a doença pulmonar intersticial/pneumonia não infecciosa e o acidente vascular cerebral/enfarte cerebral.
< largura="298">Pele seca b
< largura="298">Toxicidade dos dedos das mãos c
* NCI CTCAE v4.0.
A incidência de reacções adversas comuns de medicamentos (RAM) em doentes que tomam este produto é apresentada no Quadro 3.
Os ADR são tabulados de acordo com a Classificação de Órgãos Sistémicos (SOC) da MedDRA. Dentro de cada SOC, as ADR foram classificadas por frequência de ocorrência, com as ADR mais frequentes a liderar a lista. Dentro de cada categoria de frequência, os ADR foram classificados por ordem decrescente de severidade. Além disso, a frequência correspondente de cada ADR foi categorizada de acordo com o conceito convencional do CIOMS III, sendo estas categorias de frequência: muito comuns (≥1/10); comuns (>1/100 a <1/10); raras (≥1/1.000 a <1/100); raras (≥1/10.000 a <1/1.000) muito raro (<1/10.000); desconhecido (não pode ser estimado com base nos dados disponíveis). Esta secção incorpora apenas dados obtidos de estudos concluídos em que se conhecia a exposição dos doentes.
Tabela 3. reacções adversas aos medicamentos relatadas durante o estudo AURAa
< largura padrão="145">Comum (2,7%)d < largura="140">0,7%
< largura="140">1%
< largura="140">0%
< largura="140">0,5%
< largura="140">0%
< largura="140">0%
< largura="140">0%
< largura="140">1,2%
< largura padrão="140">1,2% < largura="140">3,4%
< largura padrão="145">Comum (1,8%)d < largura="140">0%
< largura="140">0%
< largura="140">0%
< largura padrão="145">Muito comum (20%) < largura="140">0%
< largura="140">0,6%
< largura="140">0%
< largura="140">0%
< largura="140">1,2%
< largura="140">0% < largura="140">1,2%
< largura padrão="128">9,7 (8,3, NE)
< largura padrão="128">NE (NE, NE)
< largura="118">7.8 (7.1, NE)
< largura padrão="112">NE (8.3, NE)
< largura="128">72 (54,84)
< largura="128">83 (74, 89)
< largura="118">75 (65, 82)
< largura padrão="128">NE (8.1, NE)
< largura="118">8,6 (8,3, 9,7)
< largura padrão="112">9,7 (8,3, NE)
< largura padrão="168">60,2 (52,4, 67,7)
< largura="168">89,1 (79,0, 94,5)
< largura padrão="168">88,0 (82,0, 92,5)
Raros (0,2%)
a Os dados apresentados na tabela são dados cumulativos obtidos do estudo de extensão AURA (AURA ex; Fase II) e do estudo AURA 2; apenas os eventos adversos que ocorreram em pacientes que tomaram pelo menos 1 dose deste produto são resumidos.
b Critérios Terminológicos Comuns para Eventos Adversos (NCI CTCAE) versão 4.0 do Instituto Nacional do Cancro
c Casos relatados que incluem os seguintes termos categóricos: pneumonia intersticial e pneumonia não-infecciosa.
d Existiram quatro casos notificados de CTCAE de Grau 5 (eventos fatais).
e Estão incluídos os casos relatados com os seguintes termos categóricos para eventos semelhantes a erupções cutâneas: erupção cutânea, paniculite, eritema, erupção maculopapular, pápula, erupção pustulosa, eritema, foliculite, acne, dermatite, e dermatite acneiforme.
f Inclui casos relatados dos seguintes termos categorizados: pele seca, pele gretada, doença seca, eczema.
g Casos variados incluindo os seguintes termos categóricos: doença do leito ungueal, inflamação do leito ungueal, sensibilidade do leito ungueal, descoloração do leito ungueal, doença da unha do dedo do pé, toxicidade da unha do dedo do pé, atrofia da unha do dedo do pé, infecção da unha do dedo do pé, esclerose da unha do dedo do pé, descolamento da unha do dedo do pé, demodicose, fungos das unhas do pé.
h Inclui casos relatados dos seguintes termos categorizados: prurido, prurido generalizado, prurido das pálpebras.
i Indica pacientes com QTcF >500msec prolongados (calculados a partir de dados de ECG, não a incidência de eventos adversos notificados).
j indica a incidência observada em testes laboratoriais, não a incidência de eventos adversos notificados.
Os dados de segurança para a população da Ásia-Pacífico de 171 (dos quais 148 eram pacientes chineses) previamente tratados T790M pacientes NSCLC mutação-positivos tomando uma dose de 80 mg diários foram obtidos no estudo Ásia-Pacífico Fase II (Tabela 4. AURA 17, ver [Ensaios clínicos]). Os dados de segurança da AURA 17 eram coerentes com os dados de segurança globais da fase II. A maioria das reacções adversas foram de Grau 1 ou 2 em gravidade. As RAMs mais frequentemente notificadas foram diarreia (29%) e erupção cutânea (20%). a incidência de eventos adversos de grau 3 ou superior do CTCAE no estudo AURA 17 foi de 14%. Nos pacientes que receberam este produto num regime diário de 80 mg, 0,6% dos pacientes tiveram uma redução de dose devido a ADRs. 1,2% dos pacientes interromperam o medicamento precocemente devido a reacções adversas ou testes laboratoriais anormais.
Muito raro (0%)
a Os dados apresentados na tabela baseiam-se na primeira data de corte de dados do estudo AURA 17. Neste momento, todos os pacientes tiveram a oportunidade de receber 18 semanas (4,5 meses) de tratamento; apenas são resumidos os acontecimentos adversos que ocorreram em pacientes que tomaram pelo menos 1 dose deste produto.
b Instituto Nacional do Cancro Critérios Terminológicos Comuns para Eventos Adversos, versão 4.0.
c Casos relatados que incluem os seguintes termos de categorização: pneumonia intersticial e pneumonia não-infecciosa.
d Havia um caso relatado de evento CTCAE de Grau 5 (evento fatal).
e Estão incluídos os casos relatados com os seguintes termos categóricos para eventos semelhantes a erupções cutâneas: erupção cutânea, paniculite, eritema, erupção maculopapular, pápula, erupção pustulosa, eritema, foliculite, acne, dermatite, e dermatite acneiforme.
f Inclui casos relatados dos seguintes termos categorizados: pele seca, pele gretada, doença seca, eczema.
g Casos variados incluindo os seguintes termos categóricos: doença do leito ungueal, inflamação do leito ungueal, sensibilidade do leito ungueal, descoloração do leito ungueal, doença da unha do dedo do pé, toxicidade da unha do dedo do pé, atrofia da unha do dedo do pé, infecção da unha do dedo do pé, esclerose da unha do dedo do pé, descolamento da unha do dedo do pé, demodicose, fungos das unhas do pé.
h Inclui casos relatados dos seguintes termos categorizados: prurido, prurido generalizado, prurido das pálpebras.
i Indica pacientes com um QTcF >500msec (calculado a partir de dados de ECG, não a incidência de eventos adversos notificados)
j indica incidência observada em testes laboratoriais, não a incidência de eventos adversos notificados.
Descrição de reacções adversas específicas a medicamentos
>u>Doença pulmonar intersticial>/em>>>-em>>(ILD)>/em>
A DPI ocorreu em 6,2% dos pacientes de ascendência japonesa durante o estudo da fase II, em comparação com 1,2% dos pacientes asiáticos não japoneses e 2,4% dos pacientes não asiáticos. o tempo médio para o aparecimento de reacções adversas semelhantes à DPI ou DPI foi de 2,7 meses (ver [Precauções]).
>u>QTc>/em>>>u>Intervalo prolongado>/em>
Dos 411 pacientes nos estudos AURAex e AURA2, 1 paciente (0,2%) teve um intervalo QTc prolongado que excedeu 500 ms e 11 pacientes (2,7%) tiveram um intervalo QTc prolongado de mais de 60 ms em relação aos valores de base. Uma análise farmacocinética deste produto previu um aumento dependente da concentração na incidência do prolongamento do intervalo QTc. não foram relatados eventos arrítmicos durante os estudos AURAex ou AURA2 (ver [Precauções]).
Altered Myocardial Contractility
Nos estudos AURAex e AURA2 (N=411), uma diminuição da fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) de >10% ocorreu em 2,4% (9/375) dos pacientes com avaliação da FEVE na linha de base e pelo menos 1 visita de seguimento, e diminuiu para <50%.
>u> Pacientes idosos>>/em>
Dos pacientes que tomaram axitinibe durante o estudo clínico (N=411), 46% tinham 65 anos ou mais de idade e 13% tinham 75 anos ou mais de idade. Um maior número de indivíduos com idades compreendidas entre ≥65 anos sofreu reacções adversas que levaram ao ajustamento da dose (suspensão ou redução da dose) do medicamento em estudo (23% vs. 17%) em comparação com indivíduos com menos idade (< 65 anos). Ambas as categorias de pacientes. Ocorreram mais reacções adversas de grau 3 ou superior em pacientes mais velhos em comparação com pacientes mais jovens (32% vs. 28%).
Relatório de suspeitas de reacções adversasÉ importante comunicar suspeitas de reacções adversas depois de um medicamento ter sido aprovado. Isto assegura que o equilíbrio risco-benefício do produto é continuamente monitorizado.
Hipersensibilidade ao ingrediente activo ou a qualquer um dos excipientes.
Este produto não deve ser tomado com St John’s Wort (ver [Interacções medicamentosas]).
EGFR T790M>u>Evaluação do estado mutacional
Ao considerar a utilização deste produto para o tratamento de NSCLC localmente avançado ou metastático, o estado da mutação EGFR T790M precisa primeiro de ser clarificado. O ADN tumoral colhido de amostras de tecido ou ADN tumoral circulante (ctDNA) obtido de amostras de plasma deve ser testado usando um ensaio bem validado.
Ao testar o estado de mutação T790M no ADN do tumor (através de amostras de tecido ou plasma), deve ser utilizado um ensaio robusto, fiável e sensível.
Uma mutação T790M positiva por teste de tecido ou plasma é indicativa de tratamento com este produto. No entanto, se for utilizado um teste de ctDNA plasmático e o resultado for negativo, devem ser efectuados testes de tecido adicionais, se possível, devido ao potencial de resultados falsos negativos com testes de plasma.
Doença pulmonar intersticial>u>(ILD)Em estudos clínicos, foram observadas doenças pulmonares intersticiais graves, com risco de vida ou fatais (DPI) ou reacções adversas semelhantes às DPI (por exemplo, pneumonia não infecciosa) em doentes que utilizam este produto. A grande maioria destes eventos melhoram ou rememoram após a suspensão da droga. Os doentes com antecedentes de DPI, DPI induzida por drogas, pneumonia por radiação que requer terapia com hormonas esteróides e provas clínicas de DPI activa foram excluídos dos estudos clínicos (ver [Reacções adversas]).
Durante os estudos clínicos, as doenças pulmonares intersticiais (DPI) ou reacções adversas semelhantes às DPI (por exemplo, pneumonia não infecciosa) ocorreram em 2,9% dos 1.221 pacientes tratados com este produto, dos quais 0,3% dos sujeitos morreram. Durante os dois estudos da fase II, foram relatadas reacções adversas de tipo ILD ou ILD em 11 (2,7%) dos 411 pacientes tratados com este produto, com eventos adversos de grau 3 ou 4 em 0,7% e morte em 1% dos pacientes. ILD ocorreu em 6,2% dos pacientes de origem japonesa durante o período do estudo, em comparação com 1,2% dos pacientes asiáticos e 2,4% dos pacientes não asiáticos (ver [Reacções adversas]).
Examinar cuidadosamente os pacientes que apresentem exacerbações agudas e/ou exacerbações inexplicadas dos sintomas pulmonares (dispneia, tosse, febre) para excluir a DPI. A dosagem com este produto deve ser suspensa enquanto se procura uma etiologia para estes sintomas. Se a DPI for diagnosticada, o produto deve ser descontinuado permanentemente e devem ser tomadas as medidas terapêuticas necessárias.
Prolonged QTc>u>intervalo
Foi relatado um intervalo QTc prolongado em pacientes que tomam este produto. o intervalo QTc prolongado pode levar a um risco acrescido de taquiarritmias ventriculares (por exemplo, taquicardia ventricular de ponta a ponta) ou morte súbita. não foram relatados eventos arrítmicos durante os estudos AURAex ou AURA2 (ver [REACÇÕES ADVERSE]). Os doentes com anomalias clinicamente significativas no ritmo ou condução cardíaca (por exemplo, intervalo QTc>470 ms) foram excluídos de ambos os estudos por teste de electrocardiograma em repouso (ECG) (ver [REACÇÕES ADVERSADAS]).
Se possível, evitar este produto em doentes com síndrome de intervalo QT longo congénito. Os pacientes com insuficiência cardíaca congestiva, anomalias electrolíticas ou em medicamentos conhecidos por prolongar o intervalo QTc devem receber monitorização regular do electrocardiograma (ECG) e electrólitos. Os doentes com pelo menos dois testes ECG independentes sugerindo um intervalo QTc >500 ms devem ser temporariamente interrompidos até ao intervalo QTc <481 ms ou regressar aos níveis de base (por exemplo, intervalo QTc de base >=481 ms), altura em que a dosagem pode ser retomada, mas deve ser reduzida de acordo com o Quadro 1. Os pacientes com uma combinação de intervalo QTc prolongado e qualquer uma das seguintes condições requerem a descontinuação permanente deste produto: taquicardia ventricular basculante, taquicardia ventricular polimórfica, sinais ou sintomas de arritmias graves.
Alterações na contractilidade miocárdica
Nos ensaios clínicos AURAex e AURA2, uma diminuição da fracção de ejecção do ventrículo esquerdo (FEVE) de >10% ocorreu em 2,4% (9/375) dos doentes tratados com oseltinibe com linha de base e pelo menos 1 avaliação de seguimento da FEVE, e diminuiu para <50%. Com base nos dados de ensaios clínicos disponíveis, não é possível estabelecer uma relação causal entre as alterações da contratilidade miocárdica e este produto. Em doentes com risco cardiovascular conhecido e com condições que possam afectar a FEVE, a monitorização da função cardíaca, incluindo a medição da função da FEVE na linha de base e durante a dosagem, tem de ser considerada. A monitorização cardíaca, incluindo a medição da função LVEF, deve ser considerada nos doentes que desenvolvem sinais e sintomas associados a eventos cardíacos durante o tratamento com este produto.
<é forte>Impacto na capacidade de conduzir e operar máquinas
Este produto não tem qualquer efeito ou tem um efeito mínimo sobre a capacidade de conduzir e operar máquinas.
Gravidez
Não existem, ou existem dados muito limitados, sobre a utilização deste produto em mulheres grávidas. Estudos com animais sugerem toxicidade reprodutiva (morte embrionária, retardamento do crescimento embrionário, morte fetal neonatal, ver [Toxicologia farmacológica]). Com base no mecanismo de acção e nos dados pré-clínicos, este produto pode ser prejudicial para o feto quando utilizado em fêmeas grávidas. Este produto não deve ser utilizado durante a gravidez, a menos que a condição clínica da paciente exija tratamento com este produto.
Lactação
Não se sabe se este produto ou os seus metabólitos são excretados através do leite humano. Também não há informação suficiente para sugerir que este produto ou os seus metabolitos são excretados no leite dos animais. No entanto, o produto e os seus metabolitos foram detectados em fetos lactantes e tiveram efeitos adversos no crescimento e sobrevivência dos fetos (ver [Farmacologia e Toxicologia]). Por conseguinte, não se pode excluir que este produto possa ter um efeito sobre o lactente. Portanto, a amamentação deve ser descontinuada durante o tratamento com este produto.
Fertilidade
Não existem dados sobre o efeito deste produto na fertilidade nos seres humanos. Os resultados de estudos com animais sugerem que este produto afecta os órgãos reprodutores tanto das fêmeas como dos machos e que prejudica a fertilidade (ver [Farmacologia e Toxicologia]).
A segurança e eficácia deste produto em doentes pediátricos ou adolescentes com menos de 18 anos de idade não é conhecida. Não há dados disponíveis sobre isto.
Em ensaios clínicos, 187 dos 411 pacientes (45%) tinham 65 anos de idade ou mais e 54 pacientes (13%) tinham 75 anos de idade ou mais. Não foram observadas diferenças globais na eficácia com base na idade. A análise exploratória mostrou uma maior incidência de reacções adversas de grau 3 e 4 em doentes com 65 anos ou mais (32% vs 25%) e ajustamentos de dose mais frequentes devido a reacções adversas (23% vs 17%) em comparação com doentes com menos de 65 anos.
Interacções farmacocinéticas
Os potenciais indutores de CYP3A4 podem levar a uma diminuição da exposição a este produto. Este produto pode aumentar a exposição a substratos de BCRP.
Active substances that may increase plasma concentrations of oxytetracyclineEstudos in vitro confirmaram que este produto é metabolizado principalmente através de CYP3A4 e CYP3A5 na fase I. Em estudos clínicos farmacocinéticos, a coadministração com 200 mg de itraconazol duas vezes por dia, um potente inibidor do CYP3A4, não produziu um efeito clinicamente significativo na exposição a este produto (um aumento de 24% na área sob a curva (AUC) e uma diminuição de 20% em Cmax). Portanto, é improvável que os inibidores de CYP3A4 tenham um efeito sobre a exposição a este produto. Não foram identificadas outras enzimas que são catalisadoras deste produto.
Active substances that may reduce plasma concentrations of oseltinibEm estudos clínicos farmacocinéticos, a administração combinada de rifampicina (600 mg uma vez por dia durante 21 dias) diminuiu a AUC em estado estável deste produto em 78%. Do mesmo modo, a exposição ao metabolito AZ5104 foi reduzida, com uma redução de 82% e 78% na AUC e Cmax, respectivamente. Recomenda-se que se evite o uso concomitante deste produto e indutores fortes de CYP3A4 (por exemplo, fenitoína, rifampicina e carbamazepina). indutores moderados de CYP3A4 (por exemplo, bosentan, efavirenz, etravirina e modafinil) podem também reduzir a exposição a este produto e devem, portanto, ser usados com precaução e, se possível, devem ser evitados. Quando a combinação de oxitinibe com indutores fortes de CYP3A é inevitável, é necessário um aumento da dose de oxitinib para 160 mg diários. três semanas após a descontinuação dos indutores fortes de CYP3A4, a dose de oxitinib pode ser restaurada para 80 mg diários. a combinação deste produto com St. John’s Wort está contra-indicada (ver [Contra-indicações]).
Efeito de drogas supressoras de ácido no oseltinibeEm estudos clínicos farmacocinéticos, a administração combinada de omeprazol não teve um efeito clinicamente relevante sobre a exposição a este produto. Pode ser combinado com drogas que alteram o pH no estômago sem quaisquer restrições.
Outras substâncias activas cujas concentrações plasmáticas podem ser alteradas após a administração de oseltinibeCom base nos resultados de estudos in vitro, este produto é um inibidor competitivo da proteína do transportador BCRP.
Em estudos clínicos PK, a combinação deste produto com resultvastatina (um substrato BCRP sensível) resultou num aumento de 35% e 72% na AUC e Cmax desta última, respectivamente. Os pacientes que tomam este produto em combinação com um fármaco que depende da BCRP para distribuição e tem um índice terapêutico estreito devem ser monitorizados de perto para detectar alterações na tolerabilidade devido ao aumento da exposição ao fármaco combinado de forma atempada.
(Ver [Farmacocinética]).
Em estudos clínicos PK, a combinação deste produto com sinvastatina (um substrato sensível de CYP3A4) resultou num aumento de 9% e 23% na AUC e Cmax desta última, respectivamente. A mudança foi pequena e, portanto, pouco provável que seja clinicamente significativa. É improvável que este produto interaja com substratos de CYP3A4 em termos de PK. Não investigámos interacções com outras enzimas reguladas pelo receptor pregnante X (PXR) para além do CYP3A4. O risco de diminuição da exposição a contraceptivos hormonais não pode ser excluído com a administração combinada deste produto.
Durante os estudos clínicos da fase I/II, um pequeno número de pacientes tinha recebido doses diárias de oseltinibe até 240 mg sem toxicidade dose-limitando a dose. Nestes estudos, os pacientes que receberam doses diárias de 160 mg e 240 mg deste produto mostraram um aumento na frequência e gravidade das EAs típicas induzidas por EGFR (principalmente diarreia e erupção cutânea) em comparação com o grupo de dose de 80 mg. No entanto, a experiência com overdose acidental em humanos é mais limitada. Todos estes casos foram acontecimentos episódicos isolados em que o paciente tomou erroneamente 1 dose adicional do medicamento sem consequências clínicas.
Não há tratamento específico disponível após uma overdose deste produto. Em caso de suspeita de uma overdose, o medicamento deve ser suspenso e deve ser administrado um tratamento sintomático.
Foram realizados dois estudos clínicos abertos de um só braço em todo o mundo, inscrevendo pacientes com EGFR T790M, cancro do pulmão com mutação positiva e não de pequenas células, que tinham progredido na terapia sistémica prévia (incluindo um EGFR-TKI), AURAex (coorte de extensão fase II (n=201)) e AURA2 (n=210). Antes do tratamento, todos os pacientes eram obrigados a ser EGFR T790M mutação positiva NSCLC pelo laboratório central de testes de mutação EGFR (Roche
As características de base da população global do estudo (AURAex e AURA2) foram: idade média de 63 anos; 13% dos pacientes tinham ≥75 anos; mulheres (68%); brancas (36%); e asiáticas (60%). Todos os doentes tinham recebido pelo menos um tratamento prévio. 31% dos doentes (N=129) tinham recebido 1 tratamento prévio (tratamento EGFR-TKI apenas) e 69% (N=282) tinham recebido 2 ou mais tratamentos prévios. 72% dos doentes nunca tinham fumado, 99% tinham uma pontuação de estado físico da Organização Mundial de Saúde (OMS) de 0 ou 1, e 39% tinham cérebro metástases (estáveis durante pelo menos 4 semanas e sem tratamento com corticosteróides). A maioria dos pacientes (83%) já tinha metástases viscerais na linha de base. o tempo médio de seguimento foi de 6,9 e 6,7 meses para os estudos AURAex e AURA2 respectivamente.
O estudo AURA (Fase I) foi um estudo aberto de dose-escalada de um braço e extensão Fase I no qual múltiplos braços de dose-escalada incluíam 271 pacientes tratados com NSCLC localmente avançados ou metastáticos. A eficácia e segurança de 80 mg uma vez por dia foi estudada numa coorte alargada de 63 pacientes tratados que foram EGFR T790M positivos por testes laboratoriais centrais. A terapia prévia incluía EGFR-TKI e quimioterapia. As características demográficas desta população do estudo T790M-positivo (n=63) foram: mediana de idade 60 anos; feminina (62%); branca (35%); asiática (59%); pacientes com uma pontuação de estado físico da Organização Mundial de Saúde (OMS) de 0 ou 1 (100%); e não fumadores (67%). O número de linhas de tratamento prévio variou de 1 a 9. O tempo médio de seguimento foi de 8,2 meses. O Quadro 5 resume a eficácia dos estudos AURA e as análises agrupadas dos estudos (AURAex e AURA2).
IIIssue
% (95% CI)
Valor mediano, meses (95% CI)
% (95% CI)
Mediana, meses (95% CI)
1 Com base na BICR (Revisão Central Independente Cega), PFS em acompanhamento.
2 Taxas de remissão objetiva determinadas pelo BICR com base em RECISTv1.1 para população avaliável de remissão (com lesões mensuráveis na linha de base de acordo com o BICR), para estudos agrupados AURA, AURAex, AURA2 e fase II, n=60, 199, 199 e 398; NE = não calculável.
3 Apenas os pacientes que sofreram remissão foram contados; DoR foi definido como o tempo após a primeira remissão documentada (remissão foi definida como remissão completa ou parcial confirmada) até à progressão documentada ou morte na ausência de progressão da doença.
4 A taxa de controlo de doenças é a percentagem de doentes em remissão completa ou parcial ou com doença estável durante ≥6 semanas
As taxas de remissão objectiva excederam 50% em todos os subgrupos pré-definidos (número de linhas tratadas, raça, idade e região) analisados.
Na população total, 86% (227/263 casos) tiveram remissão da doença no primeiro scan de imagem (6 semanas); 96% (253/263 casos) tiveram remissão da doença no segundo scan de imagem (12 semanas).
Não foram realizados estudos clínicos em doentes com EGFR T790M de novas mutações.
AURA17 (n=171) foi um estudo fase II, aberto, de braço único, avaliando o axitinibe (80 mg oralmente uma vez por dia) em doentes com cancro do pulmão não pequeno localmente avançado ou metastático (NSCLC) (fase IIIB-IV) diagnosticado na região da Ásia-Pacífico, com mutações sensíveis ao EGFR (EGFRm) e EGFR T790M mutativo-positivo, que tinham recebido anteriormente um segurança e eficácia em doentes com progressão da doença após tratamento prévio com agentes EGFR-TKI aprovados. Após o aparecimento e confirmação da progressão da doença no momento do tratamento recente, é necessário realizar biópsias para permitir testes laboratoriais centrais para o estado de mutação do EGFR T790M (Roche
As características de base dos pacientes AURA17 foram as seguintes: a maioria dos pacientes neste estudo eram do sexo feminino (117/171 [68,4%] pacientes), asiáticos (168/171 [98,2%] pacientes) e chineses (148/171 [86,5%] pacientes). A idade média dos pacientes na entrada do estudo foi de 60,0 anos (intervalo: 26-82 anos), com a maior proporção de pacientes no grupo de ≥50 e <65 anos (79/171 [46,2%] pacientes). 31,6% dos pacientes (N=54) tinham recebido 1 terapia prévia (apenas terapia EGFR-TKI) e 68,4% dos pacientes (N=117) tinham recebido 2 ou mais terapias prévias. A maioria dos doentes tinha NSCLC metastático (168/171 [98,2%] doentes), adenocarcinoma do tipo histológico (165/171 [96,5%] doentes) e estado físico da OMS de 1 (145/171 [84,8%] doentes). A carga tumoral média no início do ensaio era de 66,1 mm (sd, 33,55) com base no diâmetro do comprimento total da lesão alvo (TL) na linha de base, e a maioria dos pacientes tinha um tamanho TL de base de 40 a 79 mm (77/171 [45,0%] pacientes). A maioria dos doentes tinha metástases viscerais (141/171 [82,5%] doentes). O tempo médio de seguimento foi de 4,2 meses. O quadro 6 resume a eficácia do estudo AURA17.
% (95% CI)
% (95% CI)
1 Baseado na BICR (Revisão Central Independente Cega) no seguimento da PFS.
2 Taxas de remissão objectiva determinadas pelo BICR com base em RECISTv1.1 para a população avaliável da remissão (com lesões mensuráveis na linha de base de acordo com o BICR) foram 166 e 144 para os subgrupos AURA17 global e chinês, respectivamente.
3 Apenas os pacientes que sofreram remissão foram contados; DoR foi definido como o tempo após a primeira remissão documentada (remissão foi definida como remissão completa ou parcial confirmada) até à progressão documentada ou morte na ausência de progressão da doença.
4 A taxa de controlo de doenças é a percentagem de doentes em remissão completa ou parcial ou com doença estável durante ≥6 semanas.
O ocitinibe é um inibidor da cinase do receptor do factor de crescimento epidérmico (EGFR) que se liga irreversivelmente a certos mutantes do EGFR (T790M, L858R e exon 19 eliminação) a concentrações aproximadamente 9 vezes inferiores às do tipo selvagem. Em modelos de cultura celular e transplante de tumores animais, o ositinibe era antitumoral activo contra linhas de células não pequenas de células cancerosas do pulmão portadoras de mutações EGFR (T790M/L858R, L858R, T790M/exon 19 deleção e exon 19 deleção) e tinha uma actividade antitumoral mais fraca contra a amplificação do gene EGFR do tipo selvagem. Após a administração oral do oseltinibe, dois metabolitos farmacologicamente activos (AZ7550 e AZ5104, representando aproximadamente 10% do composto pró-fármaco) foram identificados no plasma com perfis inibidores semelhantes ao oseltinibe. AZ7550 era semelhante em potência ao oseltinibe, enquanto o AZ5104 era mais potente contra a eliminação exon 19 do EGFR e a mutação T790M (aproximadamente 8 vezes) e do tipo selvagem (aproximadamente 15 vezes) com uma actividade mais forte. Os ensaios in vitro demonstraram que, em concentrações clínicas, o ositinibe também inibe a actividade HER2, HER3, HER4, ACK1 e BLK.
<é forte>Estudos toxicológicos
Com base nos resultados dos estudos com animais, o oxitinibe pode prejudicar a fertilidade das fêmeas. Os resultados de testes de toxicidade por dosagem repetida mostraram que alterações histológicas tais como inactividade, degeneração do corpus luteum nos ovários e desbaste do epitélio uterino e vaginal foram observadas em ratos aos quais foi administrada oxitetraciclina durante 1 mês ou mais a uma exposição de 0,3 vezes a AUC à dose humana recomendada de 80 mg. As alterações ovarianas observadas 1 mês após a administração foram reversíveis. Estudos de fertilidade feminina mostraram que o ocitinibe não afectou o ciclo sexual ou o número de animais em gestação em ratos fêmeas administrado 20 mg/kg/dia (aproximadamente 1,5 vezes a dose humana recomendada de 80 mg/dia Cmax) desde duas semanas antes do acasalamento até ao 8º dia de gestação, mas causou a morte embrionária precoce. O acasalamento era reversível em ratos fêmeas 1 mês após a descontinuação da droga.
Num teste de toxicidade perinatal, observou-se um aumento no aborto total da ninhada e mortalidade pós-natal em ratos grávidas a quem foi administrado oseltinib 30 mg/kg/dia desde a organogénese até ao sexto dia de lactação; observou-se uma ligeira diminuição do peso médio das crias à nascença e um aumento da mortalidade pós-natal na dose de 20 mg/kg/dia, com um aumento do peso médio das crias a começar nos dias 4-6 da lactação.
Os parâmetros farmacocinéticos deste produto foram caracterizados em indivíduos saudáveis e em pacientes com NSCLC. Com base na análise farmacocinética da população, a aparente depuração do plasma foi de 14,2 L/h, o volume aparente de distribuição foi de 986 L, e a semi-vida terminal foi de aproximadamente 48 horas. A AUC e Cmax eram proporcionais à dose na gama de dose de 20 a 240 mg. O ocitinibe atinge um estado estável após 15 dias de dose oral única, com uma acumulação de exposição de aproximadamente 3 vezes. Em estado estacionário, as concentrações de plasma em circulação são normalmente mantidas dentro de um intervalo de 1,6 vezes durante o intervalo de dosagem de 24 horas.
Absorção
Após a administração oral do oseltinibe, as concentrações plasmáticas máximas de oseltinibe são atingidas a uma média tmax(min-max) de 6(3-24) horas, com alguns pacientes a experimentarem vários picos durante as primeiras 24 horas após a dosagem. A biodisponibilidade absoluta do oxitinibe não foi medida. Com base num estudo farmacocinético clínico realizado em doentes com uma dose de 80 mg, os alimentos não tiveram um efeito clinicamente significativo sobre a biodisponibilidade deste produto. (AUC aumentou em 6% (90% CI -5, 19) e Cmax diminuiu em 7% (90% CI -19, 6)). Em voluntários saudáveis dados omeprazol durante 5 dias e dados como um comprimido de 80 mg após um aumento do pH intra-gástrico, a exposição a este produto não foi significativamente afectada (AUC e Cmax aumentaram em 7% e 2%, respectivamente) e os 90% CI para a taxa de exposição estava dentro do limite de 80-125%.
DistribuiçãoO volume médio de distribuição em estado estável (Vss/F) do oxitinibe foi estimado pela modelização farmacocinética populacional em 986 L, sugerindo uma ampla distribuição do fármaco dentro dos tecidos. A ligação da proteína plasmática não pôde ser testada devido à instabilidade, mas pode ser elevada com base nas propriedades físico-químicas do produto. Estudos confirmaram que também se liga covalentemente a proteínas de rato e plasma humano, albumina de soro humano e ratos e hepatócitos humanos.
BiotransformaçãoEstudos in vitro sugerem que o oxitinibe é metabolizado principalmente através de CYP3A4 e CYP3A5. Destes, o metabolismo mediado por CYP3A4 pode ser uma via secundária. Além disso, podem existir outras vias metabólicas que não foram totalmente definidas em estudos in vitro e, subsequentemente, dois metabolitos farmacologicamente activos (AZ7550 e AZ5104) foram detectados em amostras pré-clínicas, bem como no plasma humano administrado oralmente com ositinibe; o AZ7550 e o ositinibe têm propriedades farmacológicas semelhantes, enquanto que o AZ5104 é mais potente tanto contra o EGFR do tipo mutante como contra o EGFR do tipo selvagem. Após a administração do produto, estes dois metabolitos aparecem lentamente no plasma com mediana tmax (min-max) de 24 (4-72) e 24 (6-72) horas, respectivamente. No plasma humano, o protótipo do medicamento oxitetraciclina representou 0,8% da radioactividade total e os dois metabolitos acima mencionados 0,08% e 0,07%, respectivamente, enquanto a maior parte da radioactividade foi covalentemente ligada a proteínas plasmáticas. Com base na AUC, a média geométrica das exposições de AZ5104 e AZ7550 foi de aproximadamente 10% da do oseltinibe em condições de estado estacionário, respectivamente.
As principais vias metabólicas do oseltinibe são a oxidação e a desalquilação. Foi detectado um total de pelo menos 12 componentes em amostras combinadas de urina e fezes humanas, das quais cinco componentes representaram mais de 1% da dose total. Destes componentes, o protótipo do produto, AZ5104 e AZ7550 representaram aproximadamente 1,9%, 6,6% e 2,7% da dose administrada, respectivamente, enquanto um adutor de cisteína (M21) e um metabolito desconhecido (M25) representaram aproximadamente 1,5% e 1,9%, respectivamente.
Estudos in vitro demonstraram que o oxitinibe é um inibidor competitivo do CYP 3A4/5, mas não do CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 e 2E1 em concentrações clinicamente significativas. Com base em estudos in vitro, este produto não é um inibidor do UGT1A1 e UGT2B7 no fígado em concentrações clinicamente significativas. Pode também inibir o UGT1A1 no intestino, mas desconhece-se se este tem efeitos clinicamente relevantes.
Eliminação
Após administração oral única deste produto numa dose de 20 mg, 67,8% da dose total foi colhida das fezes (1,2% para o medicamento protótipo) e 14,2% da urina (0,8% para o medicamento protótipo) até ao final da colheita de amostras no dia 84. Os protótipos de ocitinibe representaram aproximadamente 2% da eliminação total, com 0,8% e 1,2% eliminados via urina e fezes, respectivamente.
Interacção com proteínas de transporte
Estudos in vitro demonstraram que a oxitetraciclina não é um substrato para OATP1B1 e OATP1B3. Também estudos in vitro demonstraram que este produto não inibe o OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3 e MATE2K em concentrações clinicamente significativas. Contudo, as interacções com os substratos MATE1 e OCT2 não podem ser excluídas.
Efeito de Ositinib em>u>P-gp>u>u> e>u>BCRP>u>>u>/u>
Estudos in vitro demonstraram que o oxitinibe é um substrato para a proteína P-glycoprotein e proteína de resistência ao cancro da mama (BCRP), mas em doses clínicas, é pouco provável que o oxitinib cause interacções medicamentosas clinicamente significativas com substâncias activas relacionadas. Com base em dados de estudos in vitro, o oxitinib é um inibidor do BCRP e do Pgp. No entanto, as interacções enzimáticas reguladas por PXR para além do CYP3A4 não foram estudadas (ver [Interacções medicamentosas]).
Populações especiaisNuma análise farmacocinética da população (n=778), não foram encontradas relações clinicamente significativas entre a exposição prevista em estado estável (AUCss) e os seguintes factores: idade do paciente (intervalo: 21 a 89 anos), sexo, raça (incluindo brancos, asiáticos, japoneses, chineses e não asiáticos não brancos) e estado de fumador (24 fumadores actuais, desistentes 232). A análise da população PK sugeriu que o peso corporal era uma covariação significativa, com uma variação de -20% a +30% (95% a 5% interquartil) na AUCss para o oseltinib em comparação com a AUCss ao peso corporal médio (62 kg), na gama de 90 kg a 43 kg. Quando foram tidos em conta os extremos do peso corporal, a gama de rácios para o metabolito AZ5104 variou de 11,8% a 9,6% de <43 kg a >90 kg, enquanto a gama de rácios de AZ7550 variou de 12,8% a 9,9%. As alterações acima referidas na exposição devido a diferenças de peso não foram clinicamente significativas.
>u>Impotência hepática>>/em>
O ocitinibe é eliminado principalmente pelo fígado e, portanto, a exposição pode ser aumentada em doentes com deficiência hepática que tomem este produto. Não foram realizados estudos farmacocinéticos em indivíduos com deficiência hepática. Com base na análise da população PK, não houve relação significativa entre os marcadores da função hepática (ALT, AST e bilirrubina) e a exposição ao oxitinibe. A albumina sérica, um marcador de deficiência hepática, teve um efeito sobre o PK do oxitinibe. Foram realizados estudos clínicos excluindo pacientes com AST ou ALT>2,5x limite superior do normal (ULN) ou, se devido à malignidade em si, >5,0x ULN ou total bilirrubin>1,5x ULN. Com base numa análise farmacocinética de 44 pacientes com ligeira incapacidade hepática e 330 pacientes com função hepática normal, a exposição foi semelhante em ambos os grupos de pacientes. Existem dados limitados sobre a utilização deste produto em doentes com deficiência hepática (ver [DOSAGE]).
>u>Imparidade renal>>/em>
Não foram realizados estudos farmacocinéticos em indivíduos com insuficiência renal. Com base em 330 doentes com insuficiência renal ligeira (CLcr 60 a <90 mL/min), 149 doentes com insuficiência renal moderada (CLcr 30 a <60 mL/min), 3 doentes com insuficiência renal grave (CLcr 15 a <30 mL/min) e 295 doentes com função renal normal (≥90 mL/min) em Uma análise farmacocinética populacional destes pacientes teve exposições semelhantes após a administração de oseltinibe. Uma insuficiência renal grave pode afectar a eliminação do fármaco através do fígado. Os pacientes com CLcr ≤ 15 mL/min não foram incluídos no estudo clínico.
Raça
AURA18 (n=31) é um estudo aberto fase I em pacientes chineses com NSCLC localmente avançado ou metastático com progressão da doença após tratamento prévio com um EGFR-TKI comercializado aprovado (com ou sem outros regimes de quimioterapia) que examinou o perfil farmacocinético do oseltinibe oral em duas dosagens (40 mg e 80 mg).
A absorção do oxitinibe foi lenta a moderada e sustentada. Observou-se um aumento da exposição ao ositinibe (40 mg a 80 mg) após uma e múltiplas dosagens em proporção aproximada à dose administrada. Oseltinibe tinha uma depuração aparente baixa a moderada (14,2 L/hora após uma dose única e 15,3 L/hora após doses múltiplas) e foi amplamente distribuído (1113 L).
O Ocitinibe tem uma meia-vida de aproximadamente 40 horas após uma única dose e atinge um estado estável após 15 dias de administração. Em estado estacionário (ciclo 2, dia 1) após doses múltiplas, a acumulação de exposição é de aproximadamente 3,3 vezes, com um perfil farmacocinético plano em estado estacionário. Os dois metabolitos activos, AZ5104 e AZ7550, mostram um perfil farmacocinético plano semelhante ao do oseltinibe em estado estacionário, cada um circulando aproximadamente 12% a 15% da exposição ao oseltinibe em estado estacionário.
O perfil farmacocinético do oseltinibe oral em doentes chineses era semelhante ao dos doentes asiáticos e não asiáticos, e a exposição ao oseltinibe não era influenciada pela etnia.
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