A troponina (Tns), descoberta e nomeada por Ebaslin et al. em 1965, é uma proteína estrutural do músculo transversal, uma importante proteína reguladora envolvida na contracção muscular, e existe na sua forma complexa. É libertado no sangue após necrose miocárdica e pode ser usado como indicador diagnóstico de enfarte agudo do miocárdio. O complexo de troponina consiste em três subunidades geneticamente distintas: troponina C (TnC), que liga o cálcio e activa os miofilamentos durante a contracção muscular; troponina I (TnI), que previne a contracção muscular; e troponina T (TnT), que associa o complexo de troponina à pro-miosina, na sua maioria sob a forma de miofilamentos finos e apenas cerca de 6-8% sob a forma livre Apenas cerca de 6-8% está presente, na forma livre, no citoplasma. O TnC é estruturalmente idêntico em músculo esquelético e cardíaco, enquanto que o TnT e o TnI são estruturalmente diferentes em músculo esquelético e cardíaco. A troponina cardíaca (cTns) é um marcador sensível e específico da necrose miocárdica e um indicador do prognóstico da síndrome coronária aguda (SCA). cTns aparece no sangue 4-6 horas após a necrose miocárdica e permanece elevada durante 5-14 dias ou mesmo 21 dias para cTnT e 7-10 dias para cTnI. Devido à sua longa “janela” de diagnóstico, o cTnI pode ser usado como indicador de diagnóstico do enfarte do miocárdio por elevação do segmento ST (STEMI) nas suas fases mais avançadas e é suficientemente sensível para diagnosticar o micro-infarto do miocárdio. cTnI tem uma elevada especificidade miocárdica devido à sua sequência única de aminoácidos e é até agora a única proteína miocárdica que é específica do miocárdio. Não há evidência de que a regeneração ou doença do músculo esquelético em humanos ou animais exprima cTnI ou mRNA detectável para cTnI. cTnI é sensível na detecção da presença de pequena lesão miocárdica focal reversível. cTnT também está presente apenas em miócitos cardíacos, e quando medida com anticorpos monoclonais, a taxa de reactividade cruzada com o TnT do músculo esquelético é <5%, mas o TnT está elevado no sangue de alguns doentes com insuficiência renal A isoforma de cTnT, polimiosite, distrofia miotónica progressiva e outras condições de rabdomiose tem a presença de isoformas de cTnT. Os cTns elevados não são vistos apenas na lesão miocárdica devido a doença cardíaca isquémica, mas qualquer factor que cause lesão miocárdica e outros factores patológicos pode causar uma elevação do cTn. Por exemplo, elevados níveis de cTns em PTCA e insuficiência renal estão associados a um aumento de eventos cardíacos adversos. Outras causas tais como pequenas lesões endomiocárdicas, traumas cardíacos e danos a substâncias tóxicas do miocárdio, lesões mecânicas, e infecções virais podem todas causar um aumento de cTns. I. cTns e insuficiência renal: Os doentes com doença renal em fase terminal (DRIS) têm uma elevada taxa de mortalidade anual, até 23% mesmo com diálise, e quase metade destas mortes são de origem cardíaca. Embora a incidência de sintomas de angina seja baixa em doentes com DRIS (15-20%), a doença arterial coronária pode ocorrer em até 73%. Uma vez que a presença de hipertrofia ventricular esquerda (HVE) e patologia do sistema de condução em doentes com DRCT tratados por diálise torna frequentemente o diagnóstico de isquemia miocárdica no ECG pouco fiável, são utilizadas elevações significativas na troponina cardíaca em circulação como marcador prognóstico para insuficiência renal progressiva. Mesmo na ausência de isquemia miocárdica clinicamente suspeita, a troponina elevada pode ser vista em doentes com insuficiência renal e está associada a um prognóstico imediato. Os testes de cTnT séricos de segunda geração confirmam ainda que a cTnT está elevada em 53% dos doentes com insuficiência renal sem necrose miocárdica clínica e a cTnI está elevada em aproximadamente 7%. A cTnT e a cTnI têm uma capacidade semelhante de prever eventos adversos. O mecanismo de elevação dos cTns na insuficiência renal não é claro. Foi feita a hipótese de que a elevação dos cTns na insuficiência renal é de origem muscular esquelética, mas as provas são insuficientes. O enfarte mínimo do miocárdio também pode explicar esta elevação. Existe evidência patológica de enfarte microscópico do miocárdio em doentes com insuficiência renal, e porque aproximadamente 6-8% da TnT e 3-5% da TnIc estão presentes na forma livre no citosol, a troponina livre é libertada no sangue mais cedo durante a lesão miocárdica aguda e, portanto, parece estar ligeiramente elevada. Além disso, a insuficiência cardíaca é frequentemente combinada com insuficiência renal, e mesmo na ausência de isquemia miocárdica grave ou infarto, a insuficiência cardíaca grave pode causar um aumento de cTns. Contudo, o mecanismo para a pequena libertação de cTns do miocárdio não é claro, e alguns estudos sugerem que esta grande molécula não pode ser libertada durante a regulação da célula miocárdica. É possível que a insuficiência cardíaca e o LVH alterem a cinética da libertação de troponina, reflectindo alterações na renovação da proteína miocárdica, mas os mecanismos subjacentes permanecem pouco claros. Foi também sugerido que a elevação da troponina na insuficiência renal não se deve à diminuição da depuração renal devido ao grande peso molecular dos cTns (cTnT 37KD, cTnI 77KD), que sofre mecanismos de depuração extrarrenais (por exemplo, sistema reticuloendotelial que limpa CK e CK-MB), e mesmo que seja limpa pelos rins não explica a sua libertação do coração. Foi demonstrado que em doentes em diálise o cTnT é decomposto em fragmentos com pesos moleculares de 8-25 KD e que a função renal prejudicada diminuiu a depuração desses fragmentos de cTnT, que são imunorreactivos e sensíveis aos imunoensaios. Este processo é mais pronunciado quando o coração normal é sujeito a perda sustentada de miocárdio microscópico e a eliminação do fragmento de cTns é diminuída, e os cTns circulantes não estão associados aos níveis séricos de CK. Vários estudos prospectivos demonstraram que os elevados cTns estão associados ao risco de morte em doentes com insuficiência renal no seguimento a longo prazo. Recentemente, Bueti et al. estudaram níveis de cTns e prognóstico a curto prazo em 149 pacientes de diálise com insuficiência renal, utilizando a morte cardiovascular, enfarte, insuficiência cardíaca recém-estabelecida e revascularização coronária como eventos cardíacos importantes (ECM). 15% dos pacientes tiveram uma ECM dentro de 30 dias, e a presença ou ausência de sintomas de dor torácica em pacientes não diferiu da ocorrência de ECM. níveis de cTnI >0,1 ng/l foram um preditor significativo de ECM O rácio de probabilidade foi de 0,72 para níveis de cTnI de 0,1-0,3 ng/l, 7,8 para cTnI >0,3 ng/l e 11,7 para cTnI >2 ng/l. Foi sugerido que os níveis de cTnI em pacientes de diálise com insuficiência renal foram associados a MCE de 30 dias, mesmo na ausência de sintomas clínicos. A SCA ocorre frequentemente em doentes com insuficiência renal, e um aumento contínuo dos níveis de cTns indica novos danos miocárdicos, mas não há um valor de corte claro. cTnT ≥ 0,5ng/l no ESRD indica um possível enfarte agudo do miocárdio (IAM), e um aumento de >0,5ng/l seguido de um regresso aos níveis de base é uma forte evidência de IAM. II. troponina cardíaca e insuficiência cardíaca progressiva Em 1997 Vecchia et al. relataram níveis elevados de cTns em doentes com insuficiência cardíaca progressiva sem IAM clínico. De 26 pacientes com insuficiência cardíaca não isquémica, seis tinham níveis de cTnI positivos em insuficiência cardíaca grave, dois dos quais tinham cTnI anormal recorrente em insuficiência cardíaca refratária, enquanto 20 pacientes com insuficiência cardíaca estável não tinham níveis de cTnI anormal no seguimento. cTnT foi também mais tarde reportado por Missov et al para ser elevado em pacientes com insuficiência cardíaca a níveis que se assemelhavam à gravidade da insuficiência cardíaca. Sugeriram uma associação com a fuga de cTnT imunoreativo do pool livre de citosol cardíaco. A maioria dos investigadores acredita que o TnT elevado reflecte a presença de necrose miocárdica progressiva em doentes com insuficiência cardíaca em fase terminal, indicando um pior prognóstico. sato et al. estudaram 60 doentes com cardiomiopatia dilatada e 17 tinham concentrações persistentemente elevadas de TnT apesar do tratamento convencional. estes doentes tinham corações maiores, menor fracção de ejecção (EF) e pior sobrevivência. Horwich et al. estudaram 238 pacientes com insuficiência cardíaca grave excluindo miocardite e IAM e encontraram 117 (49,1%) com IcTnI elevada que tinham pior fluxo sanguíneo hemodinâmico e BNP mais elevado pelo último ensaio de IcTnI altamente sensível. Em conclusão, o cTn pode ser elevado em doentes com insuficiência cardíaca grave progressiva e, embora o mecanismo não seja claro, a sua associação com o prognóstico tem sido sugerida pela maioria dos investigadores para estar relacionada com baixos níveis de necrose miocárdica. A elevada taxa de mortalidade de doentes críticos na unidade de cuidados intensivos médicos (UCIM), a maioria dos quais são idosos e têm frequentemente patologias de múltiplos órgãos, torna o diagnóstico da doença difícil devido à complexidade da condição. Os níveis de TIc foram medidos em 209 doentes críticos na unidade de cuidados intensivos médicos (UCIM) por Guest et al. e em 32 (15%) dos doentes com TIc elevada. Apenas 12 (37%) dos pacientes considerados como tendo danos miocárdicos tiveram um diagnóstico de IAM, mas os pacientes cTns-positivos tiveram uma mortalidade mais elevada (40%) e uma taxa de mortalidade mesmo na ausência de IAM. Ammann et al. estudaram 32 (55%) de 58 doentes críticos sem SCA que tinham uma taxa de mortalidade mais elevada e que eram positivos para cTns. Estes pacientes eram principalmente septicémicos, síndrome de resposta inflamatória sistémica, com 63% dos que se encontravam em choque tóxico a terem cTns positivos. Maeder et al. sugeriram que a disfunção cardíaca devido ao comprometimento temporário da contratilidade miocárdica é uma complicação comum da sepsis, e há evidência de disfunção ventricular esquerda e mau prognóstico na septicemia e no choque tóxico. Os cTns positivos em tais pacientes podem ser devidos a perda transitória da integridade da membrana celular miocárdica seguida de fuga de cTns ou associados a trombose microvascular miocárdica, em vez de obstrução intracoronária do trombo. cTns e miocardite A miocardite aguda apresenta-se por vezes de forma semelhante ao IAM, com cTns elevados devido a necrose miocárdica. O único método de diagnóstico definitivo é a biopsia endomiocárdica do coração direito, mas devido à sua natureza invasiva, já não é usado rotineiramente como método de diagnóstico, pelo que pode haver casos subclínicos e não reconhecidos na clínica. Em casos de suspeita de miocardite podem ser observados níveis elevados de cTns, cuja duração é paralela à gravidade da progressão do estado inflamatório. Os níveis séricos de cTnI ocorrem mais cedo do que a elevada CK-MB na miocardite viral, proporcionando aos clínicos uma janela de observação mais longa devido à sua sensibilidade e especificidade, e à sua longa duração, tornando-a um marcador de diagnóstico para a miocardite aguda. V. cTns e infarto pulmonar (TEP) Douketis et al. estudaram 24 casos de TEP submassivo, 5 (20,8%) tiveram TEPT ≥ 0,4ug/L. Margit et al. estudaram as mudanças dinâmicas de TEP em TEP. 9 pacientes tiveram TEP elevado em 5 (56%) casos na altura do primeiro teste, e o tempo desde o início dos sintomas até ao primeiro teste de TEPT foi de 3-6 horas O nível de cTnT >0,1ug/L persistiu durante aproximadamente 30 horas e ainda foi detectado após 40 horas a um nível >0,01ug/L, com um pico inferior e de duração mais curta do que o AMI. Karin et al. descobriram que as concentrações de cTnT aumentaram significativamente com o aumento da gravidade do PET (R=0,56, P<0,001), e a sensibilidade e especificidade para prever a mortalidade intra-hospitalar a um valor de corte de TnT=0,09ug/L foi de 80% e 92%, respectivamente, e os valores preditivos negativos e positivos foram de 99% e 34%, respectivamente. VI. cTns e intervenção coronária percutânea (ICP) Há uma elevada incidência de enfarte do miocárdio associada a operações precoces de ICP, com até 5% ou mais de pacientes a necessitarem de cirurgia de emergência. As melhorias nas técnicas operacionais e a utilização de stents reduziram agora a incidência da cirurgia de emergência para aproximadamente 0,5%. Contudo, uma certa percentagem de doentes ainda tem enzimas cardíacas elevadas após ICP, e se um pico CK-MB superior a 3 vezes o limite superior do normal for definido como IAM, então a incidência de IAM perioperatório pode ser de 15-20%, mas a utilização de antagonistas dos receptores GpIIb/IIIa plaquetários pode reduzir a incidência de IAM perioperatório em 50%. O estudo actual concluiu que CK, CK-MB e cTns podem ser elevados após a ICP e que as alterações nestes marcadores bioquímicos (BMs) reflectem a necrose miocárdica. Bonz et al. investigaram inicialmente o efeito do tirofiban e placebo no TnT após o PCI electivo, com taxas positivas de 63%, 40% e 69%, 48% (P<0,05) às 12 e 24 horas pós-procedimento, respectivamente, e 58%, 48% (P<0,08) às 48 horas. Com 9 meses de seguimento, os principais acontecimentos adversos (MAE), tais como morte, enfarte do miocárdio e revascularização foram reduzidos no grupo tirofiban em comparação com o grupo placebo (23% vs 13,04%, P<0,05). O seu estudo descobriu que o aumento da TnT pré-operatória era um preditor independente da MAE (HR 1,75) e o aumento da TnT pós-operatória era um preditor do evento final primário a 1 ano (HR 2,39), enquanto que não era preditivo de sobrevivência sem eventos ao longo do período de seguimento, mas tinha valor preditivo para a TnT pós-operatória superior a 5 vezes. Os doentes com ICP, verificaram que 16% tinham elevado a CK-MB e uma taxa de mortalidade aumentada aos 2 anos em comparação com o grupo normal (7,2% vs 3,8%, OR 1,9), e que o grau de CK-MB elevado era um factor de risco independente de morte; enquanto que 44,2% dos doentes tinham elevado a CK-MB e a mortalidade era ligeiramente mais elevada neste grupo do que no grupo normal aos 2 anos de seguimento, mas não foi encontrada qualquer significância estatística. VII. cTns e cirurgia cardíaca Em cirurgia cardíaca, os cTns são elevados mesmo quando as artérias coronárias não estão envolvidas. cTns picos de elevação 6 horas após a abertura da pinça do bloco aórtico e desaparece aos 5-7 dias, enquanto que a elevação de CK-MB é de curta duração, não durando mais do que 3 dias. Bennoit et al. descobriram que a duração do bloco aórtico foi o principal factor que influenciou a libertação de cTnI, e que a cTnI estava linearmente relacionada com o bloco aórtico. Foi encontrada uma relação linear entre cTnI e bloco aórtico, mas não entre CK-MB. A cirurgia de revascularização do miocárdio (CRM) teve um efeito maior sobre os cTns do que a substituição da válvula aórtica, com valores médios de cTns mais elevados, mas as doenças cardíacas congénitas como a tetralogia de Fallot, grandes defeitos ventriculares, substituição da válvula cardíaca com trombectomia atrial esquerda e outros procedimentos com maior dano miocárdico e maior duração do bloqueio aórtico aumentaram os valores de cTns de forma mais significativa. As alterações de cTnI após a CRM foram relatadas pela primeira vez na literatura em 1994 e Foi confirmado que o TnI tem uma elevada especificidade miocárdica e a sua sensibilidade e especificidade são superiores ao CK-MB e ao cTnT. A sensibilidade do TnT para o diagnóstico de lesão cardiomiocitária é reduzida devido à sua reactividade cruzada com células musculares esqueléticas, ou seja, quando as células musculares esqueléticas são lesadas, as concentrações de TnT no sangue aumentam, mas alguns estudos têm sugerido que níveis elevados de TnT em doentes submetidos a cirurgia cardíaca estão associados a um mau resultado pós-operatório. O diagnóstico da IM perioperatória também se baseia nas características de libertação de cTns acima mencionadas, mas não há nenhum valor de ponto de corte ou limiar acordado para cTns para identificar se os elevados cTns são devidos à IM perioperatória ou à cirurgia cardíaca. Se tanto o cTnT como o cTnI forem elevados no pós-operatório e o ultra-som cardíaco revelar novas anomalias de movimento da parede ventricular, o MI perioperatório é considerado para diagnóstico. viii. cTns e transplante cardíaco No início dos anos 90, alguns investigadores descobriram que o cTnT continuou a ser libertado durante 2 a 3 meses após o transplante cardíaco bem sucedido, significativamente mais tempo do que após IAM e cirurgia cardíaca. Um aumento moderado de cTnT foi também observado em alguns pacientes que tinham sofrido rejeição precoce após a cirurgia, mas esta falta de sensibilidade deveu-se ao facto de a própria cirurgia cardíaca ter causado a libertação de cTnT. Wang et al. realizaram biópsias endomiocárdicas em 186 pacientes após transplante cardíaco para confirmar a presença de rejeição precoce e mediram marcadores séricos como CK, CK-MB, cTnT e cTnI para determinar se estes foram aumentados no grupo de rejeição. CK, CK-MB, cnT, cTnI e outros marcadores de soro foram medidos para determinar se foram aumentados no grupo de rejeição. Contudo, as anomalias destes marcadores entre os dois grupos não eram estatisticamente significativas e, portanto, marcadores de soro como os cTns foram considerados insuficientes para prever a rejeição aguda após o transplante cardíaco. No entanto, foi sugerido que a detecção de cTnT pode detectar rejeição grave antes do início dos sintomas clínicos, especialmente para níveis elevados de rejeição imunológica, com um valor preditivo negativo superior a 95% para concentrações normais de cTnT. Como a resposta inflamatória na pericardite aguda pode envolver o epicárdio, podem ocorrer danos no miocárdio e podem ser libertados cTns, semelhantes ao IAM. cTns alterações na pericardite aguda foram pouco estudadas. cTnI foi encontrada elevada em quase metade dos pacientes com pericardite primária num estudo de Bonnefoy et al. têm segmentos ST mais elevados e são pacientes mais jovens que tendem a ter tido episódios recentes de inflamação sistémica. Outras elevações de cTns podem ser vistas na ressuscitação eléctrica cardíaca, ablação por radiofrequência e quimioterapia para tumores. Em resumo, os cTns têm sido utilizados clinicamente para obter uma melhor compreensão no diagnóstico de necrose miocárdica, estratificação do risco de doença cardíaca, e determinação do prognóstico. Em particular, fornece uma base para a identificação precoce da necrose miocárdica ou um diagnóstico mais definitivo em pacientes com síndrome coronária aguda (SCA), de modo a facilitar a selecção racional de pacientes adequados para o tratamento intervencionista. Contudo, as elevações nos cTns devido a lesões não coronárias são por vezes difíceis de distinguir dos ACS e MI, e os valores de pontos de corte para os cTns precisam de ser determinados. Estudos recentes estabeleceram claramente que o aumento de cTns em doentes com DREE, insuficiência cardíaca progressiva grave, e cuidados intensivos médicos sugerem um mau prognóstico. Um ligeiro aumento de cTns após a cirurgia cardíaca e no estabelecimento de pericardite aguda pode não estar associado ao prognóstico. O impacto de cTns elevados após a cateterização cardíaca bem sucedida (por exemplo, ICP) no diagnóstico da IM e no prognóstico permanece controverso e são necessários mais estudos clínicos.