Com a utilização clínica generalizada de quinolonas (QNs) durante um longo período de tempo, os efeitos secundários clínicos causados pelos QNs manifestam-se gradualmente, especialmente os danos na cartilagem articular em crianças é uma preocupação crescente para os investigadores. Neste artigo, a relação entre as propriedades gerais das quinolonas e da cartilagem articular e algumas hipóteses sobre os danos causados às cartilagens articulares pelas quinolonas são descritas a seguir.
I. A natureza e estrutura das quinolonas
As quinolonas (QNs) são uma classe de medicamentos antibacterianos totalmente sintetizados quimicamente com um amplo espectro antibacteriano, forte acção antibacteriana, alta biodisponibilidade, boa permeabilidade intracelular, baixo preço, fácil administração e poucos efeitos adversos. O mecanismo de acção antibacteriana é através da inibição da helicase de DNA bacteriano e afecta a forma e função normal do DNA celular, atingindo assim o objectivo de bactericida. Podem ser utilizados clinicamente em pacientes com infecções bacterianas agudas, crónicas, sistémicas e localizadas e são particularmente eficazes no tratamento da fibrose cística. A ciprofloxacina e a ofloxacina são actualmente largamente utilizadas na prática clínica.
A estrutura química das quinolonas não só determina a sua actividade antibacteriana, mas também está intimamente relacionada com os seus efeitos adversos. Por conseguinte, é muito significativo clarificar a sua relação estrutura-efeito e relação estrutura-efeito inversa. Existem dois núcleos principais: o núcleo da quinolona e o núcleo da 1,8 naftiridona (ver Figura 1). As fluoroquinolonas actualmente utilizadas na prática clínica baseiam-se nesta estrutura bicíclica. 1-aza é necessária. As suas estruturas têm em comum os substitutos 3-carboxilo, 4-oxo e 6-fluoro, aos quais podem ser fixados diferentes substitutos em outras posições.
Os substitutos em cada um dos núcleos parentais estão relacionados com a actividade antibacteriana das quinolonas, a sua ligação ao helicóptero de ADN bacteriano e a sua farmacocinética. Em resumo, a actividade antimicrobiana da flovonolona é determinada pelo núcleo da quinolona ou nalidixona e pelos seus substitutos em cada posição. Os substitutos normalmente aumentam ou reduzem a actividade antibacteriana do medicamento e alteram as propriedades farmacocinéticas ou a biodisponibilidade.
A estrutura básica da cartilagem articular
A cartilagem articular é constituída por condrócitos e matriz extracelular, que pode ser fisicamente dividida em duas partes: uma é material sólido, incluindo condrócitos, colagénio, proteoglicanos e outros glicoconjugados; a outra é material líquido, incluindo água e iões. A matriz extracelular representa 98-99% do volume total e consiste principalmente em colagénio, proteoglicanos e água, com pequenas quantidades de glicoproteínas e outras proteínas.
Os condrócitos e a matriz, os dois componentes básicos da cartilagem articular, dão à cartilagem a sua estrutura, enquanto que a matriz envolve os condrócitos e dá à cartilagem a sua elasticidade e resistência à tracção.
III. efeitos das quinolonas na cartilagem articular
Os efeitos adversos dos QNs também foram relatados de forma mais abrangente na literatura. São principalmente reacções GI, toxicidade central, cardiotoxicidade, reacções cutâneas e fototoxicidade, hematotoxicidade, hepatotoxicidade e nefrotoxicidade, etc. São todas reacções adversas de tipo A, que são dependentes da dose e podem geralmente ser recuperadas após a descontinuação da droga, e a incidência de reacções adversas pode ser reduzida pela utilização racional da droga.
Os efeitos tóxicos na cartilagem também foram relatados de forma abrangente. Os resultados de numerosas experiências com animais na China mostraram que os QNs têm um efeito prejudicial nas articulações que suportam peso de animais jovens, e o grau de dano está relacionado com a idade dos animais e a concentração do medicamento, com quanto mais jovem for a idade, maior será a concentração, e mais graves serão os danos na cartilagem articular. Esta parte dos estudiosos acredita que existem diferenças de espécie entre humanos e animais, e que a cartilagem articular humana não é sensível aos QNs, e que a dose de tratamento clínico é muito inferior à dose experimental, advogando o uso clínico no tratamento pediátrico
Actualmente, ainda é uma questão controversa se a toxicidade da cartilagem das QNs afecta o crescimento e o desenvolvimento das crianças.
Os resultados dos estudos com animais de Liu Mingliang sugerem que todos os wowadens são potencialmente artrotóxicos, mas que têm um risco maior de induzir artropatia (especialmente nas articulações que suportam peso) em animais jovens do que em adultos. Alguns estudos em diferentes espécies de animais mostraram que embora os sinais clínicos observados mostrem reversibilidade (por exemplo, marcha alterada), as alterações histomorfológicas são completamente irreversíveis. Não se sabe se as primeiras alterações na cartilagem articular são reversíveis nos animais.
Liu Xiaoyan et al [12] mostraram descobertas histológicas na cartilagem após a administração de quinolonas.
Microscopia leve: O grupo de controlo normal mostrou uma superfície de cartilagem lisa com disposição normal dos condrócitos e da sua matriz. No grupo administrado por drogas, a camada de cartilagem era mais fina, o número de condrócitos e a sua matriz foram reduzidos, as fibras de colagénio foram proliferadas, os vasos sanguíneos proliferaram, a membrana da cartilagem foi espessada em alguma cartilagem, e a calcificação da cápsula de cartilagem foi vista quatro semanas após a droga ter sido parada.
As alterações acima referidas diferiram entre os diferentes grupos de dose ao mesmo tempo de descontinuação, sendo mais graves nos grupos de dose alta e média e menos graves no grupo de dose baixa, enquanto que não houve diferenças significativas entre os mesmos grupos de dose em diferentes momentos de descontinuação.
Microscopia electrónica: A morfologia dos condrócitos e o seu citoplasma eram basicamente normais no grupo de controlo normal. Alguns condrócitos do grupo dosado mostraram consolidação nuclear, perda de cromatina, desintegração de organelas, perda de algumas áreas da membrana celular e perda de áreas translúcidas periciladas, com apenas restos celulares visíveis.
Estas alterações foram significativamente diferentes entre os mesmos grupos de dose em diferentes momentos de descontinuação. As lesões eram graves quando a droga foi descontinuada, depois reduzidas à medida que o tempo de descontinuação aumentava, e com quatro semanas de descontinuação, as lesões ainda não tinham recuperado totalmente; ao mesmo tempo, não havia diferenças significativas entre os diferentes grupos de dose. Os resultados microscópicos ligeiros e electrónicos mostraram que grandes, médias e pequenas doses podiam causar danos nos condrócitos.
Nagai também afirmou [13] que as alterações morfológicas características dos danos das cartilagens articulares causados pelos QN são erosão das cartilagens articulares, degeneração bolhosa, exsudação não inflamatória e infiltração celular da cavidade articular; perda da matriz das cartilagens, formação de fissuras e cavidades, necrose, redução ou desaparecimento de condrócitos; desaparecimento completo da condroitina não sulfatada e diminuição do conteúdo de colagénio de tipo II; consolidação nuclear de condrócitos, retículo endoplasmático rugoso intracelular e mitocôndria inchaço.
A artropatia também tem sido relatada em relação à aplicação clínica de QNs, mas a incidência é baixa e na sua maioria reversível, ocorrendo geralmente dentro de dias ou semanas após a administração, com sintomas de inchaço articular ou manifestando-se apenas como dor. Por exemplo, Bertino relatou que 634 pacientes imaturos (principalmente com doença CF) tratados com ciprofloxacina de 3d a 17a desenvolveram artralgia reversível em 8 casos (1,3%), todas mulheres, e todas recuperaram após a descontinuação da droga, embora alguns pacientes não tenham desenvolvido os mesmos sintomas após uma nova dose.
Hampel declarou que de 1.795 relatos de casos de 2.030 doses de ciprofloxacina, 31 casos desenvolveram dor nas articulações, uma incidência de 1,5%. Burkhardt analisou relatos de casos clínicos de 10 menores de 14-17a que desenvolveram dor ou inchaço nas articulações após a utilização de QN, sete dos quais em pefloxacina, dois em ciprofloxacina e um em ácido nalidíxico. Em 9 destes casos, não foram encontradas anomalias no tecido da cartilagem no exame radiográfico, e os sintomas clínicos desapareceram após um período de descontinuação. Apenas um paciente de 17 anos de idade que sofria de endocardite e abcesso cerebral desenvolveu inchaço bilateral do joelho após 4 semanas de uso de pefloxacina, com destruição da cartilagem no exame radiográfico, e mais tarde foi submetido a substituição bilateral do joelho, com necrose epifisária e fibrose sinovial e cartilaginosa no exame patológico.
Na China, de acordo com Qu Fen et al, os QNs orais foram administrados a uma grávida de meio a termo antes da indução do parto devido a infecção, e a concentração do fármaco cartilagem fetal era maior do que a concentração de sangue após a indução do parto, e o inchaço dos condrócitos articulares e a expansão das mitocôndrias e do retículo endoplasmático foram encontrados em microscopia electrónica, o que é também uma boa evidência de danos nos condrócitos fetais pelos QNs.
Há, evidentemente, alguns estudiosos que não relataram qualquer efeito sobre as articulações após a utilização de quinolonas. Por exemplo, Martell não relatou efeitos adversos em 7 crianças pequenas com <32 semanas, 2 com ciprofloxacina e 5 com pefloxacina, sem diferença no peso, comprimento ou circunferência da cabeça em comparação com crianças normais. Além disso, Richard relatou [18] que não havia diferença estatística no diagnóstico de cartilagem articular entre os dois grupos em termos de RM e ultra-som antes e depois do tratamento, utilizando um ensaio controlado aleatório comparando a ciprofloxacina com o tratamento convencional em 108 pacientes com doença CF menor.
Portanto, face à controvérsia sobre os diferentes resultados relatados por numerosos estudiosos na prática clínica, resta ainda explorar e estudar se os fármacos com quinolona têm um efeito sobre a cartilagem articular.
IV. Hipóteses sobre o mecanismo do efeito das quinolonas na cartilagem articular
(i) Diminuição dos iões de magnésio livres
Actualmente, há muita investigação sobre este aspecto, que pode estar relacionada com o grupo carboxilo de 3 posições e o grupo carbonilo de 4 posições.
Tem sido documentado desde 1950 que em cachorros alimentados com uma dieta deficiente em magnésio, as alterações de marcha são muito semelhantes às observadas após a administração de quinolonas, tal como descrito. Em ratos, os danos da cartilagem articular observados após 9 dias ou mais de dieta pobre em magnésio não puderam ser distinguidos dos danos induzidos por quinolonas [20]. Os QNs são quelantes de íons de magnésio que causam deficiência local de íons de magnésio, o que afecta a função das integrinas dependentes de íons de magnésio e impede a sinalização da integrina à matriz celular, levando à degeneração da matriz celular e aos consequentes danos aos condrócitos; as experiências também Verificou-se que a expressão integral foi reduzida no local da lesão [21].
Verificou-se também que a utilização de QNs e de uma dieta de baixo teor de magnésio teve um efeito sinérgico nos danos das cartilagens, e que a adição de iões de magnésio a culturas celulares contrariou parcialmente a toxicidade induzida pela administração de QNs em experiências in vitro. Com base nestas constatações, é feita a hipótese de que a quelação do magnésio na cartilagem articular pode ser um factor importante nos efeitos adversos subsequentes, incluindo a eventual formação de danos irreversíveis na cartilagem, devido ao seu bloqueio dos sinais de transdução para a integração dos condrócitos ao nível dos receptores de superfície celular, que têm um papel na manutenção da matriz da cartilagem.
A correlação entre a actividade quelante das quinolonas e a sua toxicidade das cartilagens é ainda apoiada pelo facto de os danos das cartilagens induzidos pelas quinolonas poderem ser reduzidos através da suplementação com preparados de magnésio ou vitamina E.
(ii) Produção de espécies reactivas de oxigénio.
A citometria de fluxo foi aplicada para detectar oxidação em condrócitos cultivados in vitro, e verificou-se que tanto a ofloxacina como a norfloxacina l0mg・L-1 induziram um aumento na produção de espécies de oxigénio reactivo intracelular H2O2, o que levou à ruptura estrutural dos componentes da matriz extracelular (colagénio, hialuronidase) [23].
(iii) Inibição de topoisomerases de ADN.
Os condrócitos são o principal local alvo da acção dos QNs, e os QNs danificam os condrócitos ao inibirem a sua topoisomerase de ADN.
Em resumo, face ao número crescente de estudos experimentais e relatórios clínicos de efeitos adversos das quinolonas na cartilagem articular, haveria um grande interesse em saber se estas complicações articulares são realmente induzidas pela toxicidade das quinolonas. Penso que seria interessante realizar um ensaio grande, aleatório, duplo-cego e controlado de pacientes que apresentem sintomas articulares e a sua fibrose cística, com seguimento a curto, médio e longo prazo. Seria criado um grupo de controlo para comparar em detalhe a incidência de complicações articulares entre a vareniclina e outros grupos de placebo. Os resultados obtidos terão certamente um impacto positivo na determinação de se a quinolona tem efeitos adversos na cartilagem articular