A doença indiferenciada do tecido conjuntivo (UCTD), também conhecida como doença não classificada do tecido conjuntivo, é uma condição em que os pacientes têm os sintomas comuns da doença do tecido conjuntivo, tais como poliartrite, fenómeno de Raynaud, miosite, vasculite, inflamação da membrana plasmática e lesões pulmonares intersticiais, bem como testes imunológicos anormais do soro, tais como anticorpos antinucleares positivos e factores reumatóides e aumento das imunoglobulinas, mas são difíceis de classificar como doença específica do tecido conjuntivo pelos critérios e testes de diagnóstico (ou classificação) conhecidos actualmente. É difícil atribuir a uma doença específica do tecido conjuntivo pelos critérios e testes de diagnóstico (ou classificação) conhecidos, e é um estado da doença antes de esta ter progredido para uma doença específica.
Epidemiologia
Estudos clínicos preliminares com dados epidemiológicos sugerem que a UCTD não é incomum e deve ser dada a devida atenção pelos clínicos, especialmente reumatologistas. Estudos clínicos publicados sugerem que a UCTD tende a desenvolver-se entre os 18 e os 67 anos de idade, com uma prevalência em mulheres em idade fértil. O sexo está associado ao aparecimento da doença, com uma proporção homem/mulher de 1:4 para 1:6. A doença pode ser vista em todas as raças. Alguns estudos estrangeiros sugerem que a incidência pode ser maior na população branca.
Etiologia
A causa da UCTD é desconhecida e há pouca investigação sobre o assunto. Contudo, alguns investigadores acreditam que alguma UCTD pode ser uma fase inicial do lúpus eritematoso sistémico ou esclerose sistémica, e portanto a sua etiologia deve ser a mesma que a destas duas doenças. Estudos sugerem que o desenvolvimento da doença pode ser o resultado de alguns factores ambientais, tais como a exposição prolongada a agentes químicos que actuam sobre indivíduos susceptíveis. Tanto os factores ambientais como genéticos desempenham um papel importante na patogénese da doença. O estudo de Lacey et al. sugere ainda que implantes médicos tais como cateteres, suportes de fixação de metal para articulações artificiais e cirurgia ortopédica também podem aumentar o risco de desenvolvimento de UCTD.
Patogénese
Tal como a maioria das doenças dos tecidos conjuntivos, existe uma base genética para o desenvolvimento da UCTD. Alterações nos níveis de hormonas sexuais ou um desequilíbrio na proporção de estrogénio para progesterona são susceptíveis de estar envolvidos no desenvolvimento da doença.
Apresentação clínica
A doença é frequentemente insidiosa e o tempo médio entre o início dos sintomas clínicos e a apresentação é de 2 a 3 anos, com uma média de 38 meses. As manifestações clínicas de doença indiferenciada do tecido conjuntivo são frequentemente leves, sendo comuns sintomas não específicos, tais como mal-estar, hipotermia e gânglios linfáticos aumentados. Alguns estudos clínicos maiores descobriram que os sintomas mais frequentes são artralgia, fenómeno de Raynaud e lesões cutâneas da mucosa, enquanto o envolvimento de órgãos vitais como os rins e o sistema nervoso central é raro. Durante o acompanhamento, verificou-se que os sintomas clínicos dos pacientes podiam flutuar com o curso da doença e o tratamento, com uma tendência para a remissão gradual, mas em geral houve poucas mudanças na actividade da doença.
1. lesões cutâneas da mucosa. As lesões cutâneas são bastante comuns e o padrão das erupções cutâneas é variado, tendo alguns pacientes como primeiro sintoma uma erupção cutânea. O eritema discóide é mais comum do que nos doentes com LES, aparecendo em cerca de 34% ou mais dos doentes. Pode ser encontrado em todos os grupos étnicos e é mais prevalecente em doentes negros. Apresenta-se como uma pápula vermelha acima da superfície da pele em áreas expostas do corpo, sendo a cabeça e o pescoço a pesquisa sanitária mais comum. A erupção varia em tamanho e forma e é frequentemente escamosa, deixando muitas vezes cicatrizes e atrofia localizada da pele após a cura. A incidência do eritema zigomático é de cerca de 10% para pápulas vermelhas nas bochechas, que podem ter uma distribuição típica de borboletas, ou podem ter forma irregular. A incidência da fotossensibilidade situa-se entre 13% e 24%. Boca seca e olhos secos ocorrem em cerca de 18% dos pacientes. A incidência de úlceras de mucosa é inferior à do LES, ambas na gama de 3-13%. Também foram relatados inchaços difusos de ambas as mãos e nódulos subcutâneos.
2. lesões articulares e musculares. Esta lesão é mais comum. Cerca de 37% a 80% dos pacientes podem apresentar artralgia ou artrite, com uma incidência média de 55% e uma incidência média de 42% para a artrite. É sobretudo poliartrite não invasiva e raramente resulta em destruição e deformação das articulações. Pode envolver juntas de todos os tamanhos, incluindo juntas interfalangianas, metatarsofalangianas e maxilares, mas é mais comum em grandes juntas. A rigidez matinal pode estar presente, mas é geralmente de curta duração. O exame do líquido sinovial é geralmente sugestivo de exsudado inflamatório com uma baixa contagem de células, pode ser amarelo se o conteúdo proteico for elevado, e é negativo para bactérias. O envolvimento muscular é mais frequentemente visto como mialgia e fraqueza muscular nos grupos musculares proximais dos membros. Os relatórios individuais podem mesmo mostrar uma elevação ligeira a moderada de mioenzimas, mas nenhuma anomalia EMG ou dano miogénico ligeiro, e nenhuma anomalia significativa na biopsia muscular, que não satisfazem os critérios de diagnóstico da miosite ou outras doenças do tecido conjuntivo.
3. vasculite. O fenómeno de Raynaud é uma das manifestações clínicas mais comuns da UCTD, visto em aproximadamente 50% dos doentes, e pode persistir durante anos como o único sintoma clínico manifestado por episódios de palidez, contusões e ruborização das extremidades, com dor localizada ou dormência. Os episódios são mais frequentemente precedidos por estímulos como o frio ou agitação emocional e resolvem-se gradualmente após alguns minutos ou dezenas de minutos. Os ataques frequentes durante um longo período de tempo podem resultar na atrofia e necrose dos tecidos moles locais e, em casos graves, na reabsorção óssea das extremidades. Além disso, cerca de 5% dos doentes podem desenvolver hipertensão, e exames de imagem da parede vascular local com hiperplasia ou estenose vasculite de órgãos importantes, tais como vasculite cardíaca, estenose da artéria renal, embolia arteriovenosa, etc.
4. lesões pulmonares e cardíacas. A plasmacite é a mais comum, mas ocorre a uma taxa ligeiramente inferior ao LES, cerca de 11%, e pode apresentar-se como derrame pleural, derrame pericárdico ou ambos. A gravidade da doença varia de nenhuma manifestação clínica óbvia em casos ligeiros a tamponamento cardíaco em casos graves. A plasmaferese é frequentemente indicativa de fuga de líquido e pode ser positiva para anticorpos antinucleares. Outras manifestações pulmonares incluem fibrose intersticial e pneumonia intersticial, e outras manifestações raras tais como a pneumonia lipóide endógena. A fibrose intersticial tem um início insidioso e apresenta-se com dispneia progressiva. O exame de raio-X revela textura pulmonar espessada e perturbada e função pulmonar sugerindo uma difusão reduzida. A função pulmonar do exercício e a tomografia computorizada de alta resolução do tórax são sensíveis e podem ajudar no diagnóstico precoce. As lesões cardíacas podem envolver todo o coração, incluindo pericardite, miocardite e endocardite, etc. Sintomas clínicos tais como aperto do peito, palpitações e dispneia, electrocardiograma podem ter várias arritmias e alterações da ST-T.
5. lesões hematológicas. Cerca de 20% dos doentes têm esta lesão pode manifestar-se como glóbulos brancos, trombocitopenia e anemia para redução moderada dos glóbulos brancos e a anemia não hemolítica é a pesquisa de saúde mais comum. A trombocitopenia está presente em cerca de 7% dos doentes e pode ser bastante grave. Os casos individuais têm uma tendência pronunciada para a hemorragia e podem mesmo resultar em morte. A anemia hemolítica é rara, na sua maioria anemia crónica e anemia por deficiência de ferro. Também se observa hemocitopenia completa.
6. outros danos neurológicos são raros e podem manifestar-se como sintomas psiquiátricos, tais como enxaqueca, anomalias comportamentais convulsivas e alucinações ou como manifestações de distúrbios neurológicos orgânicos, tais como neurite periférica, dores de cabeça, hemianopia, distúrbios sensoriais e de mobilidade.
Complicações
O fenómeno de Raynaud pode ocorrer frequentemente durante um longo período de tempo e pode levar à atrofia e necrose dos tecidos moles locais, e em casos graves, à reabsorção óssea das extremidades. A hipertensão pode ocorrer em cerca de 5% dos doentes, bem como a vasculite de órgãos importantes como a vasculite cardíaca e a embolia arteriovenosa da estenose da artéria renal.
2. efusão pleural, efusão pericárdica ou ambas.
3. os casos individuais têm uma tendência pronunciada para sangrar e até causar a morte.
Testes laboratoriais
Os pacientes com UCTD podem apresentar uma variedade de testes laboratoriais anormais. Contudo, para cada indivíduo, a maioria dos doentes com UCTD tem apenas uma ou duas anomalias laboratoriais. O ANA positivo é mais comum nos testes serológicos, com uma taxa positiva de 55% a 100% e uma média de cerca de 58%. O cariótipo fluorescente é mais comumente manchado, sendo os tipos homogéneos e perinucleares menos comuns, enquanto que os títulos são semelhantes aos do LES. Uma pequena proporção de doentes pode ser positiva para o factor reumatóide, anticorpos anti-RNP, e anticorpos anti-SSA ou SSB. A presença de anticorpos anti-RNP está frequentemente associada ao fenómeno de Raynaud e à artrite, enquanto que a positividade dos anticorpos anti-SSA está frequentemente associada à boca seca. A positividade dos anticorpos anti-dsDNA, a positividade dos anticorpos anti-Sm, os testes serológicos de falso positivo da sífilis e a diminuição do complemento são raros.
As análises ao sangue podem mostrar leucopenia, trombocitopenia ou anemia. Um teste de Coombs positivo pode ser visto em anemia hemolítica e um tempo prolongado de tromboplastina parcial em doentes com trombocitopenia auto-imune. Pode observar-se um aumento da taxa de sedimentação das células sanguíneas e uma elevação da gamaglobulina. Alguns doentes presentes com transaminases elevadas, sugerindo frequentemente lesões auto-imunes do fígado.
Outros testes auxiliares incluem ultra-sons, que podem revelar aumento dos gânglios linfáticos do fígado e do baço, e ultra-sons e raio-X, que também podem revelar efusões pericárdicas ou pleurais. A função pulmonar anormal é rara.
Critérios de diagnóstico
Não há critérios de diagnóstico uniformes para a UCTD. Aqueles que satisfazem as características clínicas da UCTD, mas têm um curso curto da doença, podem apresentar-se durante um período de tempo com manifestações clínicas típicas de outras doenças do tecido conjuntivo ou anomalias de laboratório. Não é raro que um doente com o fenómeno de Raynaud com ANA positivo desenvolva um LES ou esclerodermia típica dentro de um ano, ou mesmo alguns anos após o diagnóstico de UCTD. Por conseguinte, a doença não deve ser facilmente diagnosticada em doentes com uma duração da doença inferior a dois anos. Mesmo em casos de maior duração com um diagnóstico claro, deve ser feito um acompanhamento atento para vigiar a possibilidade de progressão para outras doenças do tecido conjuntivo.
Os doentes com doença difusa do tecido conjuntivo que tenham sido tratados precocemente com medicamentos imunossupressores e glicocorticóides podem qualificar-se para a UCTD porque a sua doença é parcialmente controlada e pode não apresentar as manifestações clínicas e anomalias laboratoriais de outras doenças do tecido conjuntivo. Esta “pausa” na doença após o tratamento é por si só um reflexo da eficácia do tratamento, mas também tende a negligenciar mais investigações e tratamento regular do paciente. Portanto, testes laboratoriais mais sistemáticos, tais como biópsias musculares para suspeita de dermatomiosite e testes para anticorpos anti-nucleares e anti-ds-DNA para suspeita de LES, devem ainda ser realizados para fazer um diagnóstico correcto e fornecer um tratamento atempado e regular a estes doentes.
Clinicamente, deve ter-se o cuidado de distinguir a doença indiferenciada do tecido conjuntivo de síndromes sobrepostas e a doença mista do tecido conjuntivo. As síndromes sobrepostas são definidas como a presença simultânea ou sequencial de manifestações clínicas de duas doenças do tecido conjuntivo que satisfazem os respectivos critérios de diagnóstico. A doença mista do tecido conjuntivo tem critérios de diagnóstico internacionalmente reconhecidos e pode ter sinais clínicos semelhantes aos do LES, polimiosite ou esclerose sistémica progressiva, mas não satisfaz os seus critérios de diagnóstico e caracteriza-se pelo fenómeno de Raynaud, pelo envolvimento de inchaço dos pulmões das mãos e pelos elevados títulos de anticorpos nRNP.
Tratamento
Os pacientes com UCTD têm frequentemente uma apresentação clínica ligeira e são geralmente tratados de forma sintomática. O objectivo do tratamento é aliviar os sintomas clínicos do paciente, para trazer uma remissão a longo prazo e prevenir a regressão adversa O regime de tratamento e a dosagem dos medicamentos devem ser individualizados e os efeitos adversos dos medicamentos devem ser observados.
1. tratamento sintomático
Os AINE podem ser utilizados para o tratamento de fraqueza, febre, artralgia ou artrite. Em geral, o diclofenaco e outros medicamentos anti-inflamatórios são preferidos para aqueles com sintomas graves; aqueles com sintomas mais suaves ou de uso prolongado podem optar por AINE de libertação lenta com menos efeitos adversos e fáceis de tomar, tais como meloxicam e nabumetona; os inibidores selectivos de COX-2 como o rofecoxib e celecoxib são recomendados para aqueles com antecedentes de inflamação e úlceras gastrointestinais superiores.
Os doentes com o fenómeno de Raynaud devem ser mantidos quentes e tratados com vasodilatadores, tais como antagonistas dos canais de cálcio, dependendo da extensão da doença. Para pacientes com sintomas graves ou úlceras nas extremidades, podem ser administradas prostaglandinas intravenosas e regime para melhorar a circulação. Os pacientes com fotossensibilidade devem ter o cuidado de evitar a luz solar directa.
2. glucocorticoides
Pomadas hormonais tópicas podem ser aplicadas a erupções cutâneas faciais. A artrite difícil de aliviar também pode ser tratada com injecções locais de betametasona (Depo-Provera) e acetato de deferriprona.
A terapia hormonal sistémica pode ser utilizada em casos de envolvimento de órgãos como pericardite, trombocitopenia ou anemia hemolítica, mas não devem ser utilizadas doses elevadas de hormonas. Excepto em casos especiais, a prednisona 0,5mg/(kg・d) é geralmente suficiente para melhorar a condição, e deve ser reduzida para uma dose baixa de menos de 10mg/d o mais cedo possível para reduzir a ocorrência de efeitos hormonais adversos. Um inquérito da Liga Europeia Contra o Rheumatismo revelou que 38% dos doentes foram tratados com prednisona oral após o diagnóstico inicial, mas a quantidade de hormona foi de ≤10mg/d. A proporção foi de 43% e 27% no seguimento de 1 e 2 anos, respectivamente.
3. antimaláricos
Os anti-maláricos podem ser experimentados em doentes com febre, erupção cutânea e artrite facial e podem ser combinados com medicamentos anti-inflamatórios não esteróides. A dose habitual de hidroxicloroquina é de 200-400mg/d. Nesta dose, os danos no fundo do olho são raros. Contudo, como precaução, deve ser realizado um exame oftalmológico antes e a cada 3-6 meses após a administração para observar alterações no campo visual e o desenvolvimento de lesões como o fundus.
Um inquérito da Liga Europeia Contra o Reumatismo em 2000 revelou que cerca de 17% dos 112 doentes com UCTD foram tratados com antipalúdicos, mas a proporção aumentou para cerca de 32% após 2 anos. Os resultados sugerem que a adesão dos doentes ao tratamento antipalúdico é boa e a incidência de descontinuação devido a efeitos adversos é suficientemente baixa para uma utilização a longo prazo.
4. imunossupressores
Os imunossupressores também podem ser experimentados em doentes que tenham falhado o tratamento convencional, e tem sido relatada menos experiência clínica na sua utilização. São geralmente dados em regimes diferentes de acordo com os sintomas clínicos e com referência ao tratamento de outras doenças do tecido conjuntivo, mas uma dose pequena e um regime de curso curto é apropriado. Os agentes imunossupressores comummente utilizados incluem metotrexato, azatioprina, leflunomida, ciclofosfamida e morte-macrolide.
Prognóstico
Estudos demonstraram que a incidência de envolvimento visceral, tais como fibrose pulmonar intersticial, lesão renal e lesão do sistema nervoso central, é baixa e o prognóstico é relativamente bom, com mais de metade dos doentes a obterem remissão completa no seguimento a longo prazo. Um estudo de acompanhamento de 5 anos de 665 pacientes com UCTD revelou que 34% desenvolveram uma doença definida do tecido conjuntivo (artrite reumatóide 13,1%; síndrome seca 6,8%; lúpus eritematoso sistémico 4,2%; doença mista do tecido conjuntivo 4,0%; esclerose sistémica 2,8%; vasculite sistémica 3,3%; e polimiosite/dermatomiosite 0,5%).