Numerosos estudos epidemiológicos e pré-clínicos confirmaram os efeitos quimiopreventivos dos anti-inflamatórios não esteróides (AINEs) sobre os cancros gastrointestinais, particularmente os cancros colorrectais.
Em 1988, foi relatado pela primeira vez que o uso de aspirina estava associado a um risco reduzido de cancro colorrectal. Mais tarde, os investigadores descobriram um risco reduzido de cancro colorrectal em utilizadores de longa duração de aspirina a 300 mg diários, em comparação com 75/150 mg diários.
O uso de AINE, para além da aspirina, também reduziu o risco de cancro colorrectal, mas este efeito foi observado após 6 meses de uso contínuo e desapareceu após 1 ano de descontinuação da droga.
Mecanismos de redução do risco de tumores gastrointestinais
Os AINE funcionam inibindo a actividade da ciclo-oxigenase na síntese da prostaglandina enzimática (PG) G/H, resultando no bloqueio da síntese da prostaglandina. Prostaglandina G/H sintetiza dois produtos, COX-1 e COX-2, respectivamente.
A COX-1 é expressa na maioria dos tecidos e desempenha um papel importante na aglutinação das plaquetas e na protecção das células gástricas.
Pensa-se que a COX-2 é uma enzima induzível que se expressa na maioria dos tecidos apenas na presença de inflamação, trauma e cancro e é um mediador de dor, inflamação e febre.
Os AINEs convencionais (aspirina, ibuprofeno, etc.) inibem ambos os isozimas, enquanto que os inibidores selectivos de COX-2 (drogas cibotrópicas) inibem principalmente a COX-2.
Efeito preventivo da aspirina no cancro colorrectal
A aspirina inibe o COX-1 plaquetário aproximadamente 50-100 vezes mais do que inibe o monócito COX-2. Devido à síntese proteica limitada das plaquetas, a inibição reversível do COX-1 pela aspirina continua durante o tempo em que as plaquetas estão presentes.
A inibição máxima é observada a uma dose baixa de 75-100 mg, onde a aspirina inibe mais de 95% da actividade do COX-1 plaquetário após 1 hora de aplicação, e este efeito persiste por até 24 horas.
Em contraste, a inibição do COX-2 pela aspirina requer doses mais elevadas e intervalos de dosagem mais curtos.
Os dois AINE tradicionais, diclofenaco/ibuprofeno, estão associados ao aumento do risco cardiovascular em doses elevadas (1800/2400 mg) em comparação com a ciclosporina. No entanto, esta utilização de doses elevadas é rara na maioria das áreas. O metilfenidato em doses elevadas não aumentou significativamente o risco cardiovascular.
Inibição do cancro colorrectal com cebuxostato
Os fármacos cibotrópicos são inibidores selectivos de COX-2 que inibem o desenvolvimento de tumores colorrectais. A incidência de complicações e úlceras gastrointestinais superiores é significativamente menor nos doentes com celecoxibe do que nos doentes com inibidor não selectivo de COX-2 AINEs.
Estudos demonstraram que o tratamento com celecoxib 400 mg por 6 meses resultou numa regressão significativa de adenomas colorrectais em pacientes com polipose adenomatosa familiar, que não foi observada com a dosagem de 100 mg. O Rofecoxib também reduziu significativamente o risco de adenomas colorrectais.
Infelizmente, apesar da eficácia do cibósido em inibir a recorrência de adenomas colorrectais, a toxicidade cardiovascular comprovada dose-escalar (por exemplo, morte devido a eventos cardiovasculares, enfarte do miocárdio, AVC, insuficiência cardíaca, etc.) não foi incluída na quimioprevenção de neoplasias gastrointestinais.
Efeitos secundários gastrointestinais dos AINEs e drogas cibotrópicas
Em termos de efeitos secundários gastrointestinais superiores, a classe do cebúx e AINE foram associados a um aumento dos efeitos secundários gastrointestinais superiores (por exemplo, úlceras gastrointestinais sintomáticas, sangramento ulceroso, perfuração de úlceras, obstrução, etc.) em comparação com placebo pela seguinte ordem: cebux < diclofenaco < ibuprofeno < meprobamato.
Os efeitos secundários gastrointestinais são mais prováveis de ocorrer com rofecoxib e aspirina de dose baixa (dose média diária ≤ 162,5 mg), e na idade ≥ 65 anos.
Como é que a aspirina é utilizada para a quimioprevenção do cancro colorrectal?
A US Preventive Medicine Task Force recomenda contra a utilização de AINE para a prevenção do cancro colorrectal em grupos de risco em geral, devido à toxicidade cardiovascular e gastrointestinal.
No entanto, existe uma oportunidade de utilizar os AINS para a prevenção do cancro do cólon relacionado.
Foram agora realizados estudos para mostrar uma redução na mortalidade por cancro naqueles que utilizaram AINE antes do diagnóstico do cancro colorrectal, em comparação com aqueles que não o fizeram. Esta relação está correlacionada com o local do tumor, o momento do uso da droga, e a localização distal da lesão.
O único agente entre os AINEs com baixo risco gastrointestinal e sem risco cardiovascular é a aspirina. O efeito protector da aspirina no cancro colorrectal tem sido confirmado por um grande número de estudos epidemiológicos publicados até à data.
A aspirina ainda não foi recomendada para prevenção primária porque a sua dose óptima eficaz, a idade em que o tratamento deve ser iniciado, e a duração do tratamento são controversas.
Os ensaios clínicos demonstraram que a aspirina reduz o risco de recorrência do adenoma e o risco de adenoma em doentes com antecedentes de cancro colorrectal.
Acredita-se actualmente que o efeito preventivo máximo é alcançado com doses mais elevadas (mais de 14 comprimidos por semana) e que isto ocorre tanto a curto prazo (≤ 5 anos) como a longo prazo. Foi também sugerido que uma redução significativa do risco requer pelo menos 6-10 anos de utilização e que o efeito já não é visível no prazo de 4 anos após a paragem do medicamento.
Foi também sugerido que a aspirina não só previne o cancro colorrectal, mas também reduz a mortalidade por cancro. Em termos de redução da mortalidade por cancro, 75-100 mg diários e 300-1200 mg diários eram comparáveis para quem tomava o medicamento há menos de 5 anos; aos 20 anos de seguimento, os tipos de tumor eficazes eram principalmente os cancros esofágico, colorrectal e pulmonar, com a histologia limitada ao adenocarcinoma.
Três grandes perguntas sem resposta
Um estudo de 2012 concluiu também que a aplicação de aspirina também estava associada a uma redução de 30-40% no risco de metástases distantes do cancro, e que os agentes controlados pela ASA que inibiam selectivamente o COX-1 plaquetário tinham um efeito quimiopreventivo a longo prazo, sugerindo que o efeito da aspirina sobre as metástases pode ser mediado por plaquetas.
A utilização de aspirina para a prevenção e tratamento do cancro colo-rectal é um tema de grande interesse, no entanto, restam 3 questões por abordar: Qual é a dose e o momento ideais para a dosagem? Quem são os beneficiários? Quão eficaz é a aspirina em combinação com outros agentes quimioterápicos e métodos de rastreio actualmente utilizados (por exemplo, colonoscopia)?
A este respeito, estudos têm avaliado a eficácia da aspirina em combinação com a colonoscopia, dependendo da magnitude da redução do risco de cancro colorrectal com aspirina e da conformidade da população com o rastreio. Por outro lado, a aplicação simultânea de cálcio com aspirina pode reduzir o risco de pólipos neoplásicos colorrectais progressivos.
A procura de biomarcadores para ajudar a identificar e rastrear populações que possam beneficiar da profilaxia com aspirina também está na ordem do dia.
A utilização de AINE tradicionais e agentes cibotrópicos está associada a um risco reduzido de cancro colorrectal e adenoma do cólon, mas o aumento associado de eventos cardiovasculares e toxicidade gastrointestinal supera o benefício, e o equilíbrio líquido benefício/risco impede a sua utilização na população em geral. O actual agente promissor para a quimioprevenção é a aspirina de baixa dose.