Visão geral: Como um dos medicamentos mais utilizados na prática clínica actual, a aspirina tem propriedades antipiréticas e analgésicas e protectoras cardiovasculares. Décadas de investigação mostraram que a aspirina é uma grande promessa para a prevenção do cancro, particularmente do cancro colorrectal. Nas últimas décadas, numerosos estudos básicos, ensaios clínicos e estudos epidemiológicos descobriram que a aspirina é talvez o medicamento mais promissor para a quimioprevenção do cancro colorrectal. A United States Preventive Medicine Task Force USPSTF, em 2015, recomendou aspirina de baixa dose a longo prazo para a prevenção do cancro colorrectal em pacientes com idades compreendidas entre os 50-69 anos com um risco cardiovascular claro. No entanto, a Task Force observou também que a utilização de aspirinas a longo prazo pode potencialmente levar a uma série de efeitos adversos. I. Investigação sobre a aspirina e o cancro colorrectal Em 1988, um estudo de caso-controlo encontrou pela primeira vez uma correlação entre a utilização de aspirina e um risco reduzido de cancro colorrectal. Em 1991, o Estudo Fase II de Prevenção do Cancro CPS-II, Projecto, encontrou uma correlação entre a utilização de aspirinas e a redução da mortalidade por cancro colorrectal. Em 1994, o Health Professionals Follow-up Study HPFS, o projecto encontrou uma correlação entre a utilização de aspirinas e um risco reduzido de cancro colorrectal e adenoma colorrectal. Em 1995, o projecto “Nurses’ Health Study NHS” encontrou uma correlação entre a toma de aspirina durante mais de 10 anos e um risco reduzido de cancro colorrectal. Em 1998, o estudo de saúde dos médicos PHS, projecto PHS, não encontrou qualquer correlação entre tomar aspirina de dois em dois dias e o risco de cancro colorrectal. Em 2007, houve uma correlação entre o consumo de aspirina e um risco reduzido de desenvolvimento de tumores na prostaglandina oxidativa ciclase 2 PTGS2, superexpressão. Em 2010, um seguimento a longo prazo e uma meta-análise de um ensaio controlado aleatório sobre doenças cardiovasculares encontrou uma correlação entre o consumo de aspirina e um risco reduzido de cancro colorrectal. Em 2011, houve uma associação entre o uso de aspirina e um risco reduzido de cancro colorrectal em mulheres com níveis elevados do receptor solúvel de TNF 2 sTNFR2 no sangue. Em 2012, houve uma correlação entre o consumo de aspirina e a redução da mortalidade em doentes com cancro com mutações PIK3CA. thun et al. demonstraram que a inibição das plaquetas é o mecanismo do efeito anticancerígeno da aspirina de dose baixa. Em 2013, foi encontrada uma correlação entre a administração de aspirina e um risco reduzido de cancro colorrectal através de um estudo de variantes genéticas do cromossoma 8q24 em células cancerosas colorrectais. Um estudo randomizado e controlado da saúde das mulheres, com 18 anos de seguimento, encontrou um risco reduzido de cancro colorrectal naqueles que tomam doses baixas de aspirina dia sim dia não. Em 2014, a utilização de aspirina foi associada a 1. um risco reduzido de cancro colorrectal naqueles com elevada expressão da 15-hidroxi-prostaglandina desidrogenase HPGD no tecido mucoso normal e 2. um risco reduzido de adenoma naqueles com níveis elevados de PGE-M, o principal metabolito da prostaglandina E2, na urina. Em 2015, sobre todos os cancros e prevenção de doenças cardiovasculares, os investigadores propuseram um perfil de risco-benefício para a utilização de aspirinas. Com base no perfil de risco de doenças cardiovasculares, a USPSTF recomendou a idade de 50-69 anos que toma aspirina de dose baixa para a quimioprevenção do cancro colorrectal. A análise de varredura geral confirmou que as rs2965667 e rs16973225 desempenham um papel significativo na associação entre o uso de aspirina ou outros AINE e o risco de desenvolvimento de cancro colorrectal. II. reacções adversas comuns à administração de aspirina Com base na literatura actual, as reacções adversas mais comuns são sintomas gastrointestinais não específicos incluindo dor abdominal, dispepsia, náuseas e vómitos, enquanto que as reacções adversas graves mais comuns são hemorragias gastrointestinais e ocasionalmente hemorragias intracranianas. As reacções adversas à hemorragia estão relacionadas com a dose tomada e com a idade do doente. Para evitar hemorragias, a administração concomitante de inibidores da bomba de protões ou de bloqueadores de H2 pode ser clinicamente indicada. A aspirina não é recomendada em doentes com condições tais como alergia ou intolerância à aspirina; úlcera gastroduodenal activa; doenças hemorrágicas co-mórbidas; historial recente de hemorragia gastrointestinal ou intracraniana; insuficiência renal; doença hepática grave; níveis baixos de plaquetas ou trombocitopenia. Além disso, o risco e a gravidade das reacções hemorrágicas adversas aumentam quando a aspirina é combinada com anticoagulantes ou AINEs, pelo que a aspirina concomitante não é recomendada para pacientes que tomaram recentemente estes medicamentos. Mecanismos hipotéticos para a quimioprevenção do cancro colorrectal com aspirina De acordo com os resultados da investigação actual, os efeitos quimiopreventivos da aspirina têm sido ligados a vários mecanismos relacionados, incluindo a síntese de prostaglandinas e o metabolismo em células epiteliais, a inibição da via de sinalização WNT/β-catenin, e a inactivação da função plaquetária e da resposta imunitária do hospedeiro. Embora doses elevadas inibam directamente a prostaglandina oxidativa ciclase 2, a aspirina inibe eficazmente a conversão do ácido araquidónico em prostaglandina E2PGE2, que activa a membrana celular EP2 e assim a via de sinalização WNT/β-catenin através da secreção parácrina. Além disso, o PGE2 pode activar o cAMP e a proteína kinase APKA, vias de passagem. Além disso, a aspirina inibe a β-catenin inibindo a fosfatase proteica 2APP2A, e a PTGS2 e a β-catenin são geralmente não-preparadas durante a tumourigénese colorrectal, causando a proliferação e crescimento celular. Uma vez no núcleo, β-catenin forma um complexo de activação transcripcional com o factor de transcrição 7 analógico 2TCF7L2, que activa genes effector tais como MYC e PRARD. As mutações no polimorfismo de nucleótido único SNP, rs6983267, podem reparar a ligação entre o complexo β-catenin-TCF7L2 e o alvo transcripcional. Ao inibir o PTGS1, a relação entre o efeito antiplaquetário e as baixas doses de aspirina pode ser modulada. Por sua vez, os duplos efeitos antiplaquetários e anti-inflamatórios da aspirina são eficazes na prevenção de processos tumourigénicos associados à inflamação, particularmente em indivíduos com elevados níveis de factores inflamatórios no sistema circulatório periférico. Estudos clínicos recentes recomendaram a aspirina para a quimioprevenção do cancro colorrectal, e os resultados destes estudos revelaram inicialmente os mecanismos subjacentes à aspirina para a prevenção do cancro colorrectal, envolvendo uma série de vias de sinalização celular, das quais a mais reconhecida é que a aspirina inibe a síntese de PTGS1 de regular a síntese de TXA2 através da inibição directa das células endoteliais ou da acção parácrina plaquetária, e inibe o PTGS de regular a conversão do ácido araquidónico em Processo de conversão PGE2. Além disso, a aspirina pode inibir a via de sinalização WNT, quer directamente, quer através da desregulamentação do PGE2. Os biomarcadores genéticos, histológicos, plasmáticos e urinários relacionados com estes mecanismos podem ser indicadores importantes para avaliar se os benefícios da utilização de aspirina a longo prazo superam os riscos. Embora promissora, a adopção de biomarcadores relevantes e a recolha de várias características de ensaio, incluindo especificidade, sensibilidade e conveniência, são indicadores importantes a considerar. Por exemplo, os biomarcadores baseados em urina e sangue são mais comummente utilizados na prática clínica, mas biomarcadores como MICI ou PGE-M para tumores não são tão específicos e podem facilmente ser confundidos com outros estados inflamatórios. Os biomarcadores histológicos, como os HPGD, podem ser mais específicos que os biomarcadores baseados em sangue e urina, mas os ensaios são geralmente invasivos e não são recomendados para utilização como prevenção primária. Finalmente, a sensibilidade e especificidade dos biomarcadores genéticos baseiam-se principalmente em frequências alelares de polimorfismos genéticos da população e são fáceis de implementar em ensaios clínicos. Por conseguinte, os estudos subsequentes centrar-se-ão na descoberta de biomarcadores fiáveis e válidos e na exploração de outras novas vias celulares relevantes. Para atingir este objectivo, foi recentemente iniciado o projecto de ensaio ASPIRED. Foram incluídos indivíduos que tinham sido recentemente submetidos a adenomectomia e foram aleatorizados duplo-cegos para receber aspirina 81mg/d, 325mg/d ou placebo durante 8 semanas. Foram recolhidas amostras de sangue, urina, biopsia colorrectal, saliva e fezes de sujeitos antes e depois de tomar o medicamento para testar biomarcadores relacionados com o cancro, a fim de avaliar o efeito preventivo do cancro da aspirina. Outros ensaios randomizados controlados em curso incluem a avaliação de eventos adversos cardiovasculares em pacientes que tomam aspirina, e a comparação da diferença de eficácia entre a aspirina e o óleo de peixe. Globalmente, a recomendação da USPSTF de aspirina para a quimioprevenção do cancro colorrectal abriu uma nova era de investigação que estimulou os investigadores a investigar os mecanismos da aspirina para a prevenção do cancro e contribuiu para o avanço contínuo da medicina de precisão para a prevenção do cancro, beneficiando assim um número crescente de pessoas.