A granulomatose de Wegener é uma doença pouco comum que começa como uma inflamação granulomatosa limitada da mucosa respiratória superior e/ou inferior e progride para uma vasculite granulomatosa necrosante generalizada com glomerulonefrite. Etiologia A etiologia é desconhecida, e embora se assemelhe a um processo infeccioso, o agente causador não foi isolado. Tem sido sugerido que a base da doença é a alergia, com base em alterações histológicas. A incidência é de 2:1 em machos e fêmeas e pode ocorrer em todos os grupos etários. Patologia Biópsias inflamatórias de tecido granulomatoso do nariz e nasofaringe mostram tecido granulomatoso contendo células epitelioides, células Langham e células gigantes de corpo estranho, com muita destruição vascular, extravasamento de glóbulos vermelhos e numerosos leucócitos em vários graus de fragmentação. Biópsias pulmonares e cutâneas mostram exsudado inflamatório perivascular e depósito de fibrina em pequenas artérias, capilares e pequenas veias. A biopsia renal mostra vários graus de glomerulonefrite focal e segmentar com vasculite necrosante ocasional. A imuno-histoquímica mostra um extenso depósito de fibrina nos vasos sanguíneos e glomérulos. A deposição de fibrina no glomérulo sugere a activação parcial de um factor de coagulação (factor Hageman). Foram encontrados complexos imunes precipitados por C1q e desaparecem após tratamento com ciclofosfamida e prednisona. Depósitos subepiteliais densos sugestivos de uma reacção de complexo imunitário foram detectados por microscopia electrónica no lado epitelial da membrana do porão, e a imunofluorescência mostrou depósitos dispersos de complemento e IgG. Sintomas, sinais e testes laboratoriais O início da doença é insidioso ou agudo, com manifestações clínicas típicas que por vezes levam vários anos a desenvolver-se. A história que apresenta é geralmente um dos sintomas respiratórios superiores e rinorreia hemorrágica grave, sinusite paranasal, ulceração da mucosa nasal (secundária a infecção bacteriana), plagioide ou otite média purulenta causando perda auditiva, tosse, hemoptise e pleurisia. Os doentes com granuloma nasal são frequentemente confundidos com sinusite paranasal crónica. A mucosa nasal tem uma aparência granular vermelha, é frágil, sangra facilmente e pode levar à perfuração do septo nasal. Outros sintomas precoces incluem febre, mal-estar geral, perda de apetite, perda de peso, poliartrose errante, danos cutâneos, bloqueio dos ductos nasolacrimal e protrusão dos globos oculares, e manifestações oculares tais como inflamação externa da esclerose. Otocardite, enfarte do miocárdio (devido a vasculite), meningite asséptica e granulomas não cicatrizantes do sistema nervoso central também podem ocorrer. Isto acaba por progredir para danos vasculares difusos, manifestados por lesões cutâneas necroinflamatórias, lesões pulmonares com formação de cavidade, vasculite leucocitoclástica difusa e glomerulonefrite focal, que podem progredir para a glomerulonefrite crescente difusa com hipertensão e uremia. Ocasionalmente, a doença está confinada ao envolvimento pulmonar. O envolvimento renal é um sinal de doença sistémica, com proteinúria, hematúria e tubularidade eritrocitária na urinálise. Sem tratamento imediato e adequado, a insuficiência renal é inevitável. O complemento de soro é normal ou elevado, a sedimentação é acelerada e a leucocitose é aumentada. Também pode haver anemia significativa. Negativo para anticorpos antinucleares e células lupus. Os anticorpos anti-neutrófilos citoplasmáticos (ANCA) são frequentemente positivos a níveis elevados e são um marcador relativamente sensível e específico para o diagnóstico e acompanhamento do estado do doente. Uma maior diferenciação revela que a ANCA associada a Wegener (C-ANCA), que é claramente reactiva com a proteinase E, é 97% específica para a doença, e que a hemorragia intra-alveolar é mais provável em doentes com IgA-C-ANCA significativa. O diagnóstico é confirmado pelas características clínicas, características serológicas e achados patológicos. Uma biopsia renal pode avaliar a extensão do envolvimento renal e é essencial para a determinação precoce da propagação da lesão no rim. Por vezes é necessária uma biopsia de nódulos pulmonares e lesões cavitárias para fazer o diagnóstico. Podem ser encontrados aglomerados de células atípicas, muito próximos, na expectoração de doentes com envolvimento pulmonar. O diagnóstico diferencial inclui: 1) poliarterite nodosa, 2) fase nefropática vascular da endocardite bacteriana infecciosa, 3) lúpus eritematoso sistémico, 4) granulomas letais da linha média (ex. linfoma) e 5) glomerulonefrite em progressão rápida ou lenta. A biopsia das lesões cutâneas e limitações patológicas dos danos vasculares pode excluir a poliarterite nodosa. A eosinofilia é comum na síndrome de ChurgStrauss, mas não na granulomatose de Wegener; e não há inflamação granulomatosa do nariz ou dos pulmões na síndrome de Churg-Strauss. Endocardite bacteriana infecciosa com hemoculturas positivas e sopro cardíaco variável. Lúpus eritematoso sistémico com anticorpos antinucleares e células lupus no soro e níveis reduzidos de complemento sérico. Granuloma letal de linha média sem inflamação granulomatosa angiogénica. Os anticorpos anti-neutrófilos da mieloperoxidase (P-ANCA) estão associados a outros tipos de vasculite necrosante, particularmente a poliarterite nodular microscópica causadora de hemorragia intra-alveolar e glomerulonefrite crescente, e devem ser distinguidos da granulomatose de Wegener (específica de C-ANCA e protease E) e da síndrome de Goodpasture (com anticorpos de membrana basal anti-conglomerular). Prognóstico e tratamento Uma vez iniciada a vasculopatia difusa, todo o espectro de sintomas progride rapidamente para a insuficiência renal. Os pacientes com lesões limitadas têm apenas danos no nariz e pulmões, com pouco ou nenhum envolvimento sistémico. As lesões pulmonares podem melhorar ou agravar-se espontaneamente. O tratamento com medicamentos imunossupressores e citotóxicos melhorou o prognóstico do que em tempos foi uma doença letal. O diagnóstico precoce e o tratamento são cruciais, uma vez que as taxas de remissão são agora elevadas e as complicações renais graves podem ser evitadas e reduzidas. A ciclofosfamida (1-2 mg/kg diários por via oral ou como uma única infusão intravenosa rápida a cada 2-3 semanas) é o fármaco de eleição. Os corticosteróides reduzem o edema angioinflamatório e são administrados ao mesmo tempo que os medicamentos acima mencionados (prednisona 1 mg/kg por via oral diariamente). A prednisona é cónica após 2-3 meses e eventualmente mantida apenas pela ciclofosfamida oral (a administração intravenosa a longo prazo parece ser menos eficaz). Após a remissão clínica, a ciclofosfamida deve ser utilizada durante pelo menos um ano e depois afunilada a uma taxa de 25mg a cada 2-3 meses. A azatioprina é também eficaz mas menos eficaz e pode ser utilizada como alternativa ou adjunta à ciclofosfamida em doentes que não podem tolerar a terapia com ciclofosfamida. No entanto, o tratamento “pulsado” com metotrexato, ou seja, o metotrexato ≤20-30 mg/semana oralmente, pode ser uma alternativa melhor. O metotrexato oral profiláctico de longa duração/sulfametoxazol (160/800mg a 480/2400mg diários) é muito eficaz para lesões das vias respiratórias superiores e pode ser utilizado sozinho para tratamento a longo prazo quando a doença é controlada com ciclofosfamida e corticosteróides. Ocasionalmente, a anemia é tão pronunciada que é necessária uma transfusão de sangue. Com o tratamento, mesmo as lesões progressivas podem alcançar uma remissão completa a longo prazo. O transplante renal em insuficiência renal tem sido bem sucedido, embora tenham sido relatados danos renais típicos da granulomatose de Wegener num paciente que foi submetido a um transplante de um rim cadavérico. A administração de alta dose de ciclofosfamida pode levar a um aumento da incidência de tumores sólidos anos mais tarde. Uma história de cistite hemorrágica está associada a uma maior probabilidade de cancro da bexiga subsequente.