Os níveis de colesterol plasmático são um importante preditor do risco de doença coronária, e o colesterol plasmático elevado está associado ao aumento da morbilidade e mortalidade por doença coronária. A hipercolesterolemia é um dos principais factores modificáveis na doença coronária e a redução dos níveis de colesterol pode reduzir a incidência de eventos de doenças coronárias. De acordo com as directrizes do National Cholesterol Education Program (NCEP) Adult Treatment Panel III (ATPIII), que recomendam objectivos de tratamento com baixa densidade de colesterol lipoproteico (LDL-C), o objectivo do tratamento com LDL-C é <100 mg/dL para pacientes com doença arterial coronária ou doença arterial coronária em risco; <130 mg/dL para pacientes sem doença arterial coronária ou doença arterial coronária em risco mas com pelo menos dois factores de risco; e <130 mg/dL para pacientes sem doença arterial coronária ou doença arterial coronária em risco. 130 mg/dL; pacientes sem doença arterial coronária ou condições de risco, tais como doença arterial coronária com menos de dois factores de risco, devem ser <160 mg/dL. Limitações no uso de estatinas Nos últimos 50 anos, foram desenvolvidas várias drogas representando diferentes estratégias de regulação lipídica. 1955 viu a primeira droga reguladora de lipídios, a niacina; 1961 viu a introdução de quelantes ácidos biliares; e 1967 viu a introdução de fibratos. Contudo, a utilização clínica destes medicamentos não foi satisfatória devido aos seus efeitos secundários ou à sua baixa relação custo-eficácia. Só em 1987 é que as estatinas, representando um novo avanço no tratamento da dislipidemia, foram introduzidas e começaram a ser amplamente utilizadas no tratamento clínico. No entanto, de acordo com os resultados do segundo estudo sobre o estado do tratamento lipídico na China, apenas 39% e 23% dos doentes com doenças coronárias tratados com estatinas apresentavam um risco elevado de atingir o objectivo de tratamento de LDL-C <100 mg/dL e um risco muito elevado de LDL-C <70 mg/dL, respectivamente. Com a acumulação de provas médicas baseadas em provas, as directrizes do NCEPATPIII para os objectivos de tratamento LDL-C estão a avançar no sentido de "quanto mais baixo, melhor". No entanto, a maioria dos doentes tratados com estatinas não cumprem os objectivos do LDL-C. As estatinas inibem principalmente a síntese do colesterol hepático e a sua eficácia é dependente da dose, exigindo doses mais elevadas para melhorar a redução do colesterol LDL. No entanto, existe uma "regra 6" para qualquer estatina, ou seja, a duplicação da dose do medicamento apenas resulta numa redução adicional do LDL-C em cerca de 6%. Isto significa que o efeito terapêutico adicional de duplicar a dose de uma estatina após a dose inicial é relativamente pequeno. Além disso, o risco de efeitos adversos aumenta com o aumento das doses de estatinas, com a terapia com doses elevadas de estatinas a fazer com que os níveis de enzimas hepáticas excedam o limite superior do normal em mais de três vezes num número significativo de doentes, por exemplo, quando a dose de atorvastatina foi aumentada de 40 mg para 80 mg, a proporção de doentes com níveis elevados de transaminase aumentou de 0,6% para 2,3%. Novas formas de reduzir o colesterol plasmático através da inibição da absorção Existem duas fontes principais de colesterol no organismo, nomeadamente a síntese hepática e a absorção intestinal. A absorção intestinal de colesterol vem da dieta e da bílis, e dos 1.300 a 1.700 mg de colesterol que entram diariamente no intestino, cerca de metade é absorvida. O colesterol é emulsionado na luz intestinal pelos ácidos biliares para formar micelas lipídicas mistas (micelas de colesterol), que transportam os lípidos da luz intestinal para a superfície da mucosa intestinal, onde são absorvidos pelas células intestinais e o colesterol livre é esterificado e montado em partículas celíacas (CMs) que são segregadas na linfa e depois na corrente sanguínea. As drogas que reduzem o colesterol actuam em vários pontos deste processo: as drogas resinosas aumentam os esteróis de ácido biliar fecal e interferem com a formação de micelas de colesterol. Como a proteína de transporte do colesterol (NPC1L1) está envolvida na passagem do colesterol da luz intestinal para as células epiteliais da mucosa intestinal, os inibidores NPC1L1 podem bloquear a absorção do colesterol nesta fase. Ezetimibe é o primeiro dos inibidores de absorção do colesterol e é distribuído na borda da escova do intestino delgado para inibir o NPC1L1, impedindo a absorção do colesterol da luz intestinal para as células do intestino delgado. O Ezetimibe é metabolizado no intestino delgado ou fígado pela via saturada de glucuronida e convertido em ezetimibe-glucuronida, que é transferida para a bílis e excretada para a luz do intestino delgado, onde recebe dessaturação para reabsorção e depois repete este ciclo hepático-intestinal. Tanto o pró-fármaco como o metabolito inibem a absorção do colesterol, e o metabolito é mais eficaz do que o pró-fármaco na inibição da absorção do colesterol. Através do ciclo hepático-intestinal, o metabolito glucuronídeo é transportado repetidamente para o intestino, prolongando assim a duração da acção do medicamento, reduzindo o transporte do colesterol do intestino para o fígado, reduzindo o armazenamento do colesterol hepático e aumentando a eliminação do colesterol do sangue. Estudos demonstraram que o ezetimibe inibe significativamente 54% da absorção de colesterol no intestino em comparação com o placebo, sem afectar a absorção de ácidos biliares e vitaminas lipossolúveis, e tem um bom perfil de segurança e tolerabilidade. A terapia combinada é o caminho a seguir Ezetimibe, como um regulador lipídico inibidor de absorção do colesterol, tem um mecanismo de acção complementar ao das estatinas. A combinação destes dois medicamentos pode inibir tanto a absorção como a síntese do colesterol, proporcionando assim um potente efeito de redução do colesterol. Alguns estudos demonstraram que a combinação pode reduzir ainda mais os níveis de LDL-C em 18% a 24% em comparação com as estatinas por si só. Em pacientes com condições críticas tais como doença arterial coronária ou doença coronária, a ezetimibe em combinação com uma estatina atingiu níveis de LDL-C de quase 70% em comparação com 17% em pacientes tratados apenas com uma estatina. Indicações para ezetimibe em combinação com terapia de estatinas: pacientes que não podem alcançar o alvo com a terapia de estatinas em dose padrão, especialmente pacientes de alto/muito alto risco; pacientes que não podem tolerar ou só podem tolerar terapia de estatinas em dose baixa, por exemplo, com transaminases elevadas, miosite, miopatia; pacientes com populações especiais, por exemplo, pacientes com hipercolesterolemia familiar, pacientes com congéneres puros de glutatião. O objectivo final da redução intensiva dos lípidos em doentes com doença arterial coronária é alcançar um equilíbrio entre a eficácia e os efeitos adversos para salvar vidas. Ezetimibe em combinação com a terapia com estatinas inibe duplamente a síntese e absorção do colesterol, baixando o LDL-C mais eficazmente do que a monoterapia com estatinas, e pode ajudar mais pacientes a atingir os objectivos de tratamento.