O cancro colorrectal é um dos malignos mais comuns, e nos anos 90, em comparação com os anos 70, a incidência de cancro colorrectal na China aumentou 32,0% nas zonas urbanas e 8,5% nas zonas rurais. O cancro colorrectal tornou-se agora a malignidade mais comum que afecta a saúde da população chinesa. Contudo, o resultado global do tratamento do cancro colorrectal é ainda insatisfatório, com a taxa de sobrevivência de 5 anos ainda a rondar os 60 por cento. A recorrência e a metástase são as duas principais causas de morte em doentes com cancro colorrectal. O tratamento integrado multi-modalidade tornou-se um princípio básico no tratamento de malignidades colorrectais. Actualmente, para além da cirurgia (incluindo tratamento minimamente invasivo), a quimioterapia e radioterapia, a terapia molecular orientada, a terapia interventiva, a termoterapia e a bioterapia estão entre os muitos tratamentos que trazem certos benefícios aos pacientes com tumores. O factor mais importante que afecta a sobrevivência dos doentes com cancro colorrectal é a fase do tumor. Por conseguinte, a aplicação de terapia adjuvante (incluindo quimioterapia e radioterapia) na prática clínica é actualmente julgada principalmente com base na fase de TNM. No entanto, até à data não existem provas de que . Estes indicadores clínicos podem prever a eficácia da quimioterapia adjuvante para pacientes com cancro colorrectal. Em alguns pacientes, o benefício de sobrevivência não é significativo mesmo que recebam quimioterapia adjuvante, enquanto noutros, têm um prognóstico melhor mesmo sem quimioterapia adjuvante. Na fase II do cancro do cólon, 60% a 70% dos pacientes podem ser curados por cirurgia, mas 15% a 20% dos pacientes ainda recorrem mesmo depois de receberem quimioterapia. Na fase III do cancro do cólon, a cirurgia pode curar 40-50 por cento dos pacientes, mas cerca de 35 por cento dos pacientes irão recorrer apesar da quimioterapia após a cirurgia. Para o cancro do cólon de fase IV, onde estão presentes metástases distantes, os pacientes são frequentemente tratados com fluorouracil (5-FU), medicamentos à base de platina ou medicamentos específicos, mas não é possível prever quais os pacientes que serão eficazes com estes medicamentos dispendiosos. Apenas o cetuximab pode ser previsto pelo ensaio do gene Kras. Por conseguinte, existem benefícios sociais e económicos significativos ao estudar os preditores do benefício da quimioterapia, considerando os efeitos adversos da quimioterapia adjuvante, o custo do tratamento e o impacto na qualidade de vida dos pacientes. Escolher o tratamento adequado de acordo com as circunstâncias específicas do cancro colorrectal e formular uma estratégia de tratamento individualizado para o paciente tornou-se a principal direcção de desenvolvimento do tratamento do cancro colorrectal hoje em dia, em linha com o conceito de medicina personalizada. Um tratamento individualizado perfeito deve ser um plano de tratamento preciso para o paciente baseado em indicadores clínicos, incluindo marcadores de fase e moleculares. Com base na experiência clínica actual e nas provas de investigação, o rastreio inicial e a classificação dos pacientes e a administração de um plano de “tratamento quase individualizado” adequado constituem o primeiro passo para a perfeição. Isto requer o seguinte. Uma via clínica normalizada para o cancro colorrectal Uma via normalizada inclui o diagnóstico precoce, técnicas cirúrgicas normalizadas e programas de radioterapia. Com base na medicina baseada em evidências, os clínicos devem seguir os princípios básicos do tratamento do cancro colorrectal, sintetizar os resultados da avaliação das características biológicas do tumor, a correlação entre a fase patológica e o prognóstico, e fornecer o melhor tratamento para os doentes com cancro colorrectal em linha com o nível médico prevalecente após discussão multidisciplinar. O diagnóstico precoce do cancro colorrectal é um desafio mundial. A recolha de historial, o rastreio de factores de alto risco, o rastreio do historial familiar, os testes de sangue oculto fecal e o rastreio de colonoscopia são as principais ferramentas tradicionais para o diagnóstico precoce. No entanto, as taxas de diagnóstico precoce ainda são baixas devido à natureza invasiva e ao fraco cumprimento por parte da população. A proporção de cancro colorrectal precoce (T1-4aN0M0) nos Estados Unidos é de 39%. Na China, é inferior a 15 por cento. Os testes de DNA fecal e a colonoscopia virtual são ferramentas emergentes de rastreio, mas são necessárias mais validações clínicas e análises económicas para uma implementação clínica generalizada. A introdução do conceito de excisão mesorectal total (TME) em 2007 normalizou a cirurgia do cancro rectal em todo o mundo. Mais de 20 anos mais tarde, foi também introduzido o conceito de excisão mesocólica completa (CME). A introdução destes conceitos levou a uma crescente normalização da prática cirúrgica no cancro colorrectal, a uma redução significativa da variabilidade entre operadores, a uma maior comparabilidade entre estudos clínicos e a uma redução de um factor de confusão importante nos estudos relacionados com o tratamento individualizado. Os actuais agentes quimioterápicos para o cancro colorrectal incluem 5-FU, oxalato de platina, inibidores da topoisomerase I (irinotecano) e agentes alvo tais como bloqueadores dos receptores do factor de crescimento endotelial vascular (VEGF) (bevacizumab) e bloqueadores dos receptores do factor de crescimento epitelial (EGF) (erbitux). Actualmente, a quimioterapia para o cancro colorrectal sofre de ciclos de tratamento inadequados e regimes arbitrários (medicamentos, doses, regimes), e as indicações para medicamentos específicos não estão normalizadas e existe um tratamento excessivo. Devido à falta de provas convincentes de investigação clínica, uma proporção significativa de doentes com cancro colorrectal na China sofre de ciclos de quimioterapia inadequados e por vezes interrompe a quimioterapia ou altera a frequência do tratamento à vontade: além disso, a dose, duração e modo de administração da radioterapia são altamente heterogéneos de um hospital para outro, e até mesmo bastante arbitrários em alguns locais. Tal situação coloca dificuldades consideráveis na avaliação da eficácia da quimioterapia e na comparação das vantagens e desvantagens dos diferentes regimes. Se os protocolos de radioterapia não forem padronizados, a investigação sobre o tratamento individualizado será difícil. O ponto final de observação do tratamento do cancro colorrectal é principalmente a recidiva e a morte. A combinação de dados clínicos básicos, resultados de testes de amostras de sangue, resultados de exames de amostras patológicos e de análises com os parâmetros de observação é o que constitui os elementos básicos da investigação individualizada do tratamento. Toda a investigação requer dados, e a recolha abrangente e precisa de dados relevantes é o requisito mais básico para a investigação. O estabelecimento de uma base de dados clínicos normalizada, repositório de amostras de tecido tumoral e biblioteca genética é a única forma de lançar as bases para a detecção e estudo da tipagem histológica, tipagem celular, genotipagem e mutações genéticas em tumores colorrectais, para fornecer um forte apoio ao estabelecimento de modelos de tratamento individualizado e prognóstico após a cirurgia, e para satisfazer a procura de investigação básica e clínica sobre tumores colorrectais. As bibliotecas de tecidos podem ser utilizadas para estabelecer um sistema de rastreio molecular para novos candidatos a medicamentos com base em amostras de tumores. A tecnologia de microarranjo tecidual e a avaliação dos candidatos a fármacos, a detecção de alto rendimento dos biomarcadores e a individualização de novos fármacos podem ser estabelecidas. A informação sobre a recidiva ou morte do paciente só pode ser obtida através de acompanhamento. Os exames de seguimento para cancro colorrectal incluem geralmente o exame do dedo anal, sigmoidoscopia, teste de sangue oculto fecal, antigénio carcinoembriónico (CEA), TC e RM, com ou sem sintomas óbvios. A maioria das recidivas locais de cancro rectal estão fora da cavidade intestinal, pelo que a anamnese, endoscopia e análises ao sangue oculto fecal têm pouco significado. A maioria das recidivas locais ocorre dentro de 2 anos após a cirurgia, sendo o período de pico de recidiva de 6-12 meses após a cirurgia. Muito poucos aparecem após 5 anos de cirurgia. Mais importante ainda, o grau e extensão da recorrência local varia muito entre os pacientes devido à detecção precoce e tardia. Foi recomendado um acompanhamento próximo durante pelo menos 2 anos após a cirurgia para o cancro rectal, e uma Meta-análise de Renehan et al. mostrou que o acompanhamento intensivo avançou significativamente o diagnóstico de recidiva em 8,5 meses e reduziu a taxa de mortalidade dos doentes com cancro rectal em 9-13%. No entanto, ainda não é claro qual é o instrumento de acompanhamento mais eficaz. O processo de investigação de marcadores moleculares pode ser amplamente dividido em: (1) descoberta de marcadores moleculares; (2) estudos de relevância clínica; (3) validação clínica prospectiva; e (4) aplicação clínica. Há muitos aspectos do processo de investigação, particularmente na fase de avaliação clínica. Por exemplo, no caso de estudos de relevância clínica. Uma vez que um grande número de marcadores moleculares (ao nível do gene, do ARN e das proteínas) foi identificado em estudos anteriores, seria trabalhoso realizar estudos de correlação clínica sobre cada um destes marcadores moleculares. Portanto, na fase inicial da investigação, os marcadores moleculares com forte relevância clínica podem ser inicialmente seleccionados para estudos adicionais de relevância clínica e validação clínica através de uma leitura extensiva da literatura, com base no factor de impacto das revistas, frequência de citações de artigos, etc. Com o desenvolvimento da tecnologia experimental, a análise de alto rendimento é agora amplamente utilizada na investigação de tumores. Técnicas como a Genome-wide Association (GWA) e o Polimorfismo de Núcleotide Único (SNP) estão a tornar-se menos dispendiosas. De facto, a economia clínica real destes estudos acabará por produzir benefícios que ultrapassam de longe o custo destes estudos. As correspondentes teorias estatísticas e software estatístico surgiram para lidar com a enorme quantidade de informação gerada por estas técnicas experimentais, para analisar a sua correlação com o prognóstico dos pacientes com tumores e para fazer julgamentos sobre a eficácia e o prognóstico da quimioterapia. Nos ensaios clínicos, é bastante difícil validar resultados experimentais prospectivamente, e foram desenvolvidas algumas directrizes para ajudar a este respeito. Um dos marcadores moleculares mais bem documentados para prever o resultado no cancro colorrectal, particularmente no cancro do cólon II, é a instabilidade por microsatélite (MSI), uma sequência repetitiva de nucleótidos curtos no DNA que é abundante no genoma humano. O encurtamento ou alongamento anormal dos microssatélites pode levar ao MSI e, portanto, ao cancro, muitas vezes devido a defeitos funcionais nos genes de reparação de desajustes (incluindo MLH1, MSH2, MSH6 e PMS2). Defeitos nos genes de reparação de desfasamentos são observados em 80% da síndrome de Lynch e também em 15-20% dos doentes com cancro do cólon esporádico que têm esta mutação. Em condições normais, o sistema de reparação de desajustes reconhece o complexo criado pela ligação do ADN ao 5-FU, activando assim uma cascata de amplificação apoptótica, uma reparação de desajustes defeituosos perde esta função e resulta em MSI. tinham melhor sobrevivência sem doenças e sobrevivência global do que os microsatélites estáveis (MSS) e os microsatélites de baixa instabilidade (MSI-L). Esta disparidade no prognóstico é particularmente evidente no cancro do cólon da fase II. Em geral, os pacientes com LES são frequentemente encenados clinicamente mais cedo, têm um melhor prognóstico, são mais frequentemente vistos na hemicolectomia correcta, e respondem menos bem à quimioterapia 5-FU. Outro marcador molecular que tem sido amplamente utilizado na prática clínica é o estado do gene K-ras. Actualmente, as directrizes da NCCN, bem como a “Prática do cancro colorrectal (Edição 2010)” emitida pelo Ministério da Saúde da China, recomendaram que o estatuto do gene K-ras seja testado rotineiramente antes do tratamento com cetuximab, e que o teste do gene K-ras, por si só, pode eliminar cerca de 40% dos doentes com mutações K-ras que não estão a responder ao medicamento. O custo dos testes genéticos K-ras é inferior a $1.000, enquanto o custo dos medicamentos visados se aproxima dos 100.000 dólares. Os testes genéticos B-raf estão gradualmente a ser introduzidos como um teste de rotina. Para além destes marcadores moleculares únicos, o Ensaio de Câncer de Cólon Oncotype DX e o Ensaio ColoPrint são duas combinações de marcadores moleculares que contêm testes para 12 e 18 genes respectivamente. O primeiro foi validado numa amostra de 1436 pacientes com cancro do cólon de fase II, e os coeficientes de risco de recorrência previstos calculados com o teste de 12 genes foram significativamente correlacionados com o prognóstico, com taxas de recorrência de 9% a 1 1% para coeficientes de recorrência baixos e 25% a 27% para coeficientes de recorrência elevados. No entanto, nenhuma destas chamadas combinações ou modelos foi validada clinicamente de forma prospectiva. E só foram utilizados para prever a recorrência e não para prever directamente a eficácia da quimioterapia. Outros, como AKT, JNK, MET, IGF1R, MAPK, Notch e células tumorais circulantes, estão ainda a ser investigados; APC, PIK3CA, SMAD4 e TP53 estão associados à instabilidade cromossómica (CIN) e a sua relevância para o prognóstico do cancro colorrectal está também a ser investigada. O tratamento individualizado é a direcção inevitável para o desenvolvimento do diagnóstico e tratamento do cancro colorrectal. Não há dúvida de que o tratamento individualizado perfeito está muito longe. Como é necessária uma colaboração global para integrar melhor os recursos de dados, o aspecto mais fundamental da investigação individualizada do tratamento é a exactidão e precisão dos dados, bem como a integridade e fiabilidade dos espécimes de tecido. Triagem inicial de marcadores moleculares ou combinações dos mesmos para formar um conjunto de testes e validação na clínica. Em última análise, a tarefa de obter marcadores moleculares significativos é bastante assustadora. Contudo, entrámos na era do tratamento individualizado do cancro colorrectal. O caminho para o tratamento individualizado pode ser acidentado, mas no final reconheceremos a singularidade de cada tumor e forneceremos o melhor tratamento individualizado para maximizar a integração dos recursos médicos e dos resultados dos doentes.