A eritromelalgia tem o nome da apresentação clínica do eritema e da dor nas extremidades distais do paciente. A doença foi descrita pela primeira vez em 1879 por Silas, um neurologista americano. A apresentação clínica típica das extremidades do eritema é uma dor ardente severa nas mãos e pés, especialmente nos pés, com eritema marcado e aumento da temperatura da pele na zona dolorosa. A eritromelalgia é um diagnóstico descritivo e devido à descoberta tardia de diferenças marcantes na etiologia, apresentação clínica e resposta ao tratamento em diferentes pacientes com eritromelalgia, está dividida em dois tipos: eritromelalgia secundária, em que o paciente tem uma doença primária, cujas causas mais comuns incluem trombocitose, verdadeira eritrocitose, distúrbios do tecido conjuntivo e diabetes mellitus, etc. Estas doenças causam eritromelalgia secundária. A eritromelalgia pode geralmente ser tratada ou melhorada encontrando uma causa primária clara, e a aspirina oral pode reduzir temporariamente os sintomas de forma significativa. O resto da eritromelalgia que não pode ser encontrado com uma causa primária clara é classificado como eritromelalgia primária.
I. Características clínicas e história etiológica da eritromelalgia primária
Ao contrário da eritromelalgia secundária, a eritromelalgia primária não está associada a outras doenças primárias subjacentes. 1994 Drenth et al. propuseram critérios de diagnóstico clínico para a eritromelalgia primária, comparando as características de diferentes doenças de eritromelalgia. O início da dor é geralmente devido ao pé, movimento ou calor; 3. é aliviado pela elevação ou arrefecimento do membro afectado; 4. a área dolorosa é eritematosa, congestionada e tem uma temperatura de pele elevada; 5. a causa é desconhecida e não há tratamento; 6. o início da doença é precoce (geralmente na infância ou antes da puberdade) e persiste ao longo da vida; 7. os casos familiares mostram um padrão autossómico dominante de herança.1 Os doentes podem ter episódios intermitentes de eritema com dor nas extremidades dos membros inferiores nas fases iniciais da doença e eritema persistente com dor nas extremidades nas fases posteriores. Nas fases posteriores da doença, o eritema e a dor podem persistir nas extremidades, e em alguns casos a dor pode também envolver a ponta do nariz, lóbulos da orelha e mandíbula. A maioria dos pacientes com PEM desenvolvem queimaduras por congelação, úlceras necróticas e cicatrizes nos pés após as úlceras terem cicatrizado, uma vez que os membros afectados, especialmente os pés, estão permanentemente imersos em água fria ou gelada para aliviar os sintomas. Alguns pacientes até amputam os pés ou cometem suicídio (Figura 1).
No exame histopatológico da pele de três pacientes com eritema limboso primário, Drenth et al. encontraram paredes capilares espessas na derme, alguma vasodilatação, infiltração de células mononucleares perivasculares leves a moderadas e nenhuma embolia oclusiva arterial, a última das quais podia ser distinguida do eritema limboso secundário à trombocitose.2 Contudo, a patologia do eritema limboso primário não é específica e, nessa altura, a patologia não era específica. No entanto, a patologia da eritromelalgia primária não é específica e a sua etiologia permaneceu pouco clara na altura.
Em 2001, Drenth et al. utilizaram a análise de ligação por microsatélite para ligar cinco famílias com eritromelalgia primária autossómica dominante, e finalmente conseguiram identificar a causa da eritromelalgia primária como um único gene. Em 2003, Yang Yong et al. do Departamento de Dermatologia, Primeiro Hospital da Universidade de Pequim, estreitaram ainda mais a região de ligação numa família com a eritromelalgia primária e finalmente identificaram o gene causador da eritromelalgia primária como SCN9A4. Nesta altura, o gene causador da eritromelalgia primária foi finalmente identificado, e a eritromelalgia primária foi também referida como eritromelalgia hereditária.
A patogénese da eritrodisestesia primária
SCN9A codifica a subunidade alfa do canal de sódio 1.7, que juntamente com a subunidade beta forma um canal de sódio integral expresso na membrana da célula, e é uma proteína dependente da tensão do canal de sódio fechado. Quando estimulado por factores externos, tais como estímulos térmicos prejudiciais, a porta dos canais de sódio abre-se e grandes quantidades de iões de sódio fluem do compartimento extracelular para o plasma celular, conduzindo à geração de potenciais de acção na membrana celular. O potencial de acção é transmitido através dos axónios nervosos para a área sensorial central da dor, acabando por produzir uma sensação de dor.
Yang et al. identificaram primeiro dois sítios de mutação heterozigotos no gene SCN9A em dois pacientes com eritromelalgia primária, ou seja, a conversão do aminoácido 848 de isoleucina para treonina (I848T) e do aminoácido 858 de leucina para histidina (L858H) na proteína codificada pelo gene. Ao expressar a proteína SCN9A mutante in vitro e ao estudar a sua função electrofisiológica, Waxman et al. descobriram que os mutantes I848T e L858H sofreram alterações funcionais adquiridas em electrofisiologia, através das quais os canais de sódio codificados pelos mutantes se tornaram propensos a abrir e gerar potenciais de acção, resultando em graves sensações de dor a estímulos a baixas temperaturas5. Desde então, foram identificadas mutações no gene SCN9A em doentes com eritromelalgia primária, e a relação entre as mutações no gene SCN9A e as manifestações clínicas da eritromelalgia primária tem sido gradualmente estabelecida.
Diagnóstico e tratamento da eritromelalgia primária
De acordo com os critérios diagnósticos propostos por Drenth et al. em 1994, e à luz dos avanços na etiologia, os melhores critérios diagnósticos para a eritromelalgia primária incluem os seis pontos seguintes.
1. episódios de dor ardente nas mãos e nos pés bilateralmente.
2. O início e a exacerbação da dor é geralmente devido a estar de pé, movimento ou calor.
3. alívio por elevação ou arrefecimento do membro afectado.
4. eritema, congestão e aumento da temperatura da pele na zona dolorosa durante o ataque.
5. resistência à terapia com aspirina.
6. o paciente tem uma mutação patogénica no gene SCN9A.
Com base nos critérios de diagnóstico acima referidos, o diagnóstico da eritromelalgia primária não é difícil. Outras condições primárias, incluindo trombocitose, verdadeira eritrocitose, lúpus eritematoso e diabetes mellitus grave, precisam de ser activamente rastreadas antes de se efectuar o teste do gene SCN9A. É importante notar que embora alguns pacientes com eritromelalgia primária apresentem sintomas clínicos aos 61 anos de idade6 , a maioria dos pacientes com eritromelalgia primária tem uma idade de início mais jovem, geralmente inferior a 30 anos, e a maioria desenvolve-se na infância ou adolescência.
Até que o gene causador da eritromelalgia primária foi identificado, muitos tratamentos foram experimentados para a condição, incluindo capsaicina tópica ou gel de lidocaína, aspirina oral, antagonistas do cálcio, antidepressivos tricíclicos e misoprostol, mas todos foram ineficazes. A dosagem de lidocaína funciona bem para a maioria dos pacientes, mas recai rapidamente após a descontinuação e o modo de administração afecta o uso da droga a longo prazo no período. Alguns médicos tentaram usar a simpatectomia lombar ou simpatectomia lombar química, que proporciona algum alívio do eritema durante os ataques mas alívio limitado da dor.7 Um caso de bloqueio químico do nervo lombar simpático foi relatado na China como um tratamento eficaz para o eritema límbico, contudo, apesar do diagnóstico de eritema límbico primário feito pelos autores, o teste genético SCN9A do paciente não Além disso, alguns pacientes foram tratados com amputação, mas decepcionantemente, a pele na extremidade amputada reapareceu com dores significativas, sugerindo que a amputação não é um tratamento para a eritromelalgia primária3.
Uma vez que a eritromelalgia primária é causada por uma abertura excessiva anormal dos canais de sódio, o encerramento dos canais de sódio é a melhor opção para o tratamento desta doença.9 Nathan et al. relataram que um paciente com manifestações clínicas graves de PEM respondeu bem à lidocaína intravenosa e ao mexilato oral.9 Sheets et al. descobriram que pacientes com PEM com a mutação N395K no gene SCN9A descobriu que os doentes com PEM com a mutação N395K no gene SCN9A responderam muito melhor ao tratamento com lidocaína do que os doentes com PEM com a mutação F216S, devido ao facto de o primeiro estar localizado no local de ligação da lidocaína e o segundo não.10 A carbamazepina demonstrou ser mais eficaz no tratamento da eritromelalgia primária com o local de mutação SCN9A perto do terminal carboxil. Além disso, a gabapentina também foi relatada como eficaz.11 No entanto, nenhum destes medicamentos bloqueia especificamente o SCN9A, e por conseguinte, inevitavelmente todos podem ter alguns efeitos secundários potenciais, incluindo arritmias, sonolência, obstipação, tonturas e reacções alérgicas medicamentosas graves.
IV. Perspectivas
Na última década, a relação entre o gene SCN9A e a dor entrou numa era de biologia molecular, o que acelerou grandemente o progresso da investigação da dor, e a relação entre várias perturbações da dor e o gene SCN9A está a tornar-se um tema quente de investigação. Uma vez que as mutações no gene SCN9A também podem causar uma condição chamada anosmia congénita, na qual apenas a dor está ausente e outras sensações estão normalmente presentes.12 Isto é altamente sugestivo de que o SCN9A pode ser altamente específico no seu papel nos efeitos sensoriais periféricos sobre a dor. Assim, o desenvolvimento de bloqueadores de canais de sódio específicos do SCN9A pode ser capaz de contornar os efeitos secundários não analgésicos dos bloqueadores de canais de sódio existentes e tornar-se um novo analgésico, fornecendo assim as melhores opções de tratamento para várias perturbações crónicas da dor.