A puberdade precoce é uma anomalia de desenvolvimento comum do sistema endócrino pediátrico. A fim de padronizar o diagnóstico e tratamento da puberdade precoce central (verdadeira), o Grupo de Metabolismo Genético Endócrino do ramo de Pediatria da Associação Médica Chinesa conduziu uma discussão tópica e formulou as seguintes directrizes para referência clínica.
1. definição
A puberdade precoce é uma doença do desenvolvimento em que as raparigas apresentam características sexuais secundárias aos 8 anos de idade e os rapazes aos 9 anos de idade. A puberdade precoce central (CPP) é causada por um aumento precoce da secreção e libertação da hormona libertadora de gonadotropina (GnRH) a partir do hipotálamo, o que leva à activação precoce da função do eixo gonadal, resultando no desenvolvimento gonadal e secreção de hormonas sexuais, levando ao desenvolvimento de genitais internos e externos e ao desenvolvimento de características sexuais secundárias.
2. Etiologia
(1) Lesões orgânicas do sistema nervoso central.
(2) Puberdade precoce periférica.
(3) CPP Idiopático (ICPP) sem patologia orgânica. Cerca de 80% a 90% das crianças do sexo feminino têm ICPP; o contrário é verdadeiro para os homens, onde mais de 80% são orgânicas.
3. diagnóstico
O diagnóstico da puberdade precoce dependente de GnRH deve ser determinado primeiro, seguido de um diagnóstico diferencial da causa.
O diagnóstico é baseado em
(1) Aspecto precoce das características sexuais secundárias: antes dos 8 anos de idade para as raparigas e 9 para os rapazes.
(2) Níveis elevados de gonadotropina de soro que atingem a puberdade.
a. Gonadotropina basal: Se as características sexuais secundárias tiverem atingido a média puberdade, a hormona luteinizante do soro basal (LH) pode ser usada como teste de rastreio primário, se for >5,0 UI/L, pode-se determinar que o eixo gonadal foi activado e que não é necessário um teste de estimulação com hormona libertadora de gonadotropina (GnRH).
b. Teste de excitação de GnRH: Este teste é uma importante ferramenta de diagnóstico para aqueles cujo eixo gonadal foi activado e cujos valores de gonadotropina basal não são elevados, uma vez que o GnRH pode aumentar a secreção de gonadotropina e o seu pico de excitação pode ser utilizado como base de diagnóstico.
c. Método de teste de excitação de GnRH: GnRH (Gonarelin) é rotineiramente administrado por via intravenosa a 2,5 μg/kg ou 100 μg/m2 e as amostras de sangue são colhidas a 0 min, 30 mln e 60 min para medir as concentrações de soro LH e de hormona folicular estimulante (FSH) (120 min podem ser omitidos do teste clássico de GnRHa). O efeito estimulante do análogo de GnRH sintético (GnRHa) é mais forte do que o natural, com o pico a ocorrer aos 60-120 min, mas a sua utilização no diagnóstico de rotina não é recomendada.
(3) O valor do ponto de corte do pico de excitação de LH para o diagnóstico de CPP: depende do ensaio de gonadotropina utilizado. Quando medido pelo ensaio de radioimunoensaio, o pico de LH deve ser >12,0 IU/L em raparigas e >25,0 IU/L em rapazes, e o pico de LH pico/FSH pico >0,6-1,0 para o diagnóstico de CPP; quando medido pelo ensaio de imunochemiluminescência (ICMA), o pico de LH pico >5,0 IU/L em raparigas e >25,0 IU/L em rapazes. CPP pode ser diagnosticado quando o pico LH >5,0 IU/L e LH pico/FSH pico >0,6 (ambos os sexos); se o pico LH pico/FSH pico >0,3 mas 1m1 e múltiplos folículos >4mm de diâmetro são vistos; volume testicular ≥4ml em rapazes com aumento progressivo ao longo do curso da doença.
(4) O crescimento linear é acelerado.
(5) A idade óssea é de 1 ano ou mais para além da idade.
(6) Os níveis de hormonas sexuais séricas são elevados para níveis puberais.
Dos acima referidos, 1, 2 e 3 são os critérios de diagnóstico mais importantes e essenciais. Contudo, se o curso da doença for muito curto no momento da apresentação, o valor da excitação de GnRH pode sobrepor-se ao valor pré-pubertal e não atingir os valores de corte de diagnóstico acima referidos; o mesmo se aplica ao tamanho dos ovários. Tais crianças devem ser seguidas para a progressão da parafimose e aceleração linear do crescimento e os testes acima mencionados devem ser repetidos se necessário. Nas fêmeas, a aceleração linear do crescimento durante a puberdade ocorre geralmente cerca de seis meses a um ano após o início do desenvolvimento mamário (fase B2 a B3) e dura um a dois anos; contudo, em alguns casos, pode ocorrer mais tarde, mesmo em 5% das crianças, um ano antes ou no ano da menarca. Nos rapazes, a aceleração do crescimento ocorre quando o volume testicular é de cerca de 8-10 ml ou um ano antes da mudança de voz, e dura mais tempo do que nas raparigas. A idade óssea prematura é apenas uma indicação de aumento dos níveis de hormonas sexuais durante um período de tempo e não é um indicador específico para o diagnóstico de CPP.
Em resumo, o diagnóstico do CPP é abrangente, sendo a questão central que deve ser dependente do GnRH, e a natureza progressiva do desenvolvimento sexual no acompanhamento clínico é de grande importância.
Diagnóstico etiológico
Todas as crianças diagnosticadas com CPP devem ser excluídas do diagnóstico e devem ser submetidas a RM ou TAC da zona da sela do crânio, que é melhor do que a TAC para lesões orgânicas do hipotálamo e da hipófise.
Diagnóstico diferencial
Embora o teste de estimulação de GnRH possa distinguir amplamente entre a puberdade precoce central e periférica, deve-se distinguir o seguinte.
(1) Desenvolvimento precoce puro do peito: ou seja, puberdade precoce central parcial (PICPP), onde o FSH é acentuadamente elevado após excitação de GnRH (também é elevado após excitação em raparigas normais pré-púberes) mas o LH não é significativamente elevado (na maioria dos casos1. No entanto, é de salientar que o PICPP se converte em CPP na ausência de qualquer apresentação de precursor clínico. Por conseguinte, é necessário um acompanhamento regular após o diagnóstico do PICPP, especialmente para repetir o teste de provocação, se necessário, em casos de aumento recorrente ou persistente dos seios.
(2) CPP transformado de puberdade precoce não central: por exemplo, hiperplasia adrenocortical congénita, síndrome McCune-Albright, etc. Deve ter-se o cuidado de monitorizar a ocorrência de CPP durante o tratamento da doença primária.
(3) O hipotiroidismo congénito com puberdade precoce é um tipo especial de puberdade precoce em que o LH do sangue basal é elevado nas fases iniciais da doença, mas não depois da estimulação do GnRH, e só depois de um curso mais longo da doença é que se transforma num verdadeiro CPP. a baixa estatura é uma característica importante.
4. tratamento medicamentoso
O tratamento do CPP está centrado na melhoria da altura adulta da criança, e também se deve prestar atenção à prevenção de problemas psicológicos associados à maturação prematura e à menarca precoce. Os análogos de GnRH (gonadotroping libering hormone analogue (GnRHa)) são geralmente utilizados para tratar CPP. Diphereline; a última é Enantone.
GnRHa inibe eficazmente a secreção de LH, causando uma pausa no desenvolvimento gonadal e um regresso ao estado pré-púbere, atrasando assim o crescimento e fusão da epífise e maximizando o número de anos de crescimento e melhorando a altura final na idade adulta.
Indicações para a utilização de GnRHa
(1) Com o objectivo de melhorar a altura na vida adulta, as indicações são para crianças com potencial de crescimento significativamente prejudicado e potencial de crescimento residual, ou seja, aquelas com idade óssea significativamente avançada mas cujas epífises ainda não começaram a fundir-se, como se segue: (1) Idade óssea: ≥ 2 anos de idade; raparigas ≤ 11,5 anos, rapazes ≤ 12,5 anos. (2) Altura prevista para adultos: ≤150 cm para raparigas e ≤160em para rapazes, ou abaixo da sua altura alvo genética menos 2 SD. (3) Idade/idade óssea > 1, idade/altura óssea para a idade > 1, ou altura SDS < -2 SDS conforme julgado pela idade óssea.(4) Rápida progressão do desenvolvimento sexual com crescimento/idade óssea > 1.
(2) Indicações de precaução: As seguintes condições têm pouca eficácia na melhoria da altura dos adultos e devem ser utilizadas com precaução: (1) uma rapariga > 11,5 anos de idade e um rapaz > 12,5 anos de idade na altura do tratamento Kepi; (2) uma pessoa cuja altura do alvo genético é 2 desvios padrão abaixo do valor de referência normal (-2SDS). Outras causas de baixa estatura devem ser consideradas.
(3) Indicações para contra-indicações: GnRHa por si só não é eficaz para melhorar a altura na idade adulta se: a. a idade óssea for ≥11,5 anos em raparigas e ≥13,5 anos em rapazes; b. 1 ano após a menarca em raparigas ou após a ejaculação em rapazes.
(4) Indicações que não requerem aplicação: (1) Não é necessário tratamento para aqueles com um processo lento de maturação sexual (progressão da idade óssea não superior à progressão da idade) quando o efeito na altura adulta não é significativo. (2) Uma rápida taxa de crescimento da altura, apesar do avanço da idade óssea, torna a idade da altura maior do que a idade óssea e não prevê qualquer diminuição da altura na idade adulta. No entanto, como o processo de maturação puberal é dinâmico, o julgamento de cada indivíduo deve também ser dinâmico. Uma vez estabelecido o diagnóstico de CPP, aqueles que são inicialmente avaliados como não necessitando de tratamento por enquanto, devem ser revistos regularmente para alterações na altura e idade óssea, e a necessidade de tratamento deve ser reavaliada periodicamente e um plano de tratamento formulado conforme necessário.
Como aplicar o GnRHa
(1) Dose: 80-100 μg/kg para a primeira dose, seguida de uma dose de reforço após 2 semanas, e depois de 4 em 4 semanas (não mais de 5 semanas) a uma dose de 60-80 μg/kg. A dose deve ser individualizada, dependendo da supressão da função do eixo gonadal (incluindo características sexuais, níveis de hormonas sexuais e progressão da idade óssea), e para aqueles com supressão deficiente pode ser referida a primeira dose, com uma dose máxima de 3,75 mg/dose. A fim de compreender com precisão a progressão da idade óssea, o clínico deve avaliar e comparar pessoalmente a idade óssea antes e depois do tratamento e não deve fazer julgamentos baseados apenas em relatórios radiológicos.
(2) Monitorização durante o tratamento: verificar as características sexuais secundárias e medir a altura a cada 2-3 meses durante o tratamento; repetir o teste de excitação de GnRH no final dos primeiros 3 meses; se o valor de excitação de LH estiver na gama pré-pubertal, a dose é apropriada; depois disso, apenas a concentração de estradiol basal (E2) ou esfregaço vaginal (índice de maturação) deve ser revista periodicamente em raparigas, e o nível de testosterona basal do soro deve ser revisto em rapazes para determinar a função do eixo gonadal. supressão. A idade óssea deve ser revista a cada 6-12 meses e a ecografia do útero e dos ovários deve ser repetida nas raparigas.
(3) Curso de tratamento: A fim de melhorar a altura na idade adulta, o curso de GnRHa demora geralmente pelo menos 2 anos, e as raparigas devem parar o tratamento quando têm 12,0-12,5 anos, altura em que é muitas vezes difícil continuar a melhorar a altura na idade adulta se o curso do tratamento for prolongado. Para aqueles que começam o tratamento numa idade mais jovem, se tiverem alcançado a sua idade óssea e tiverem atingido uma idade normal de iniciação puberal (≥8 anos), o medicamento pode ser interrompido quando a altura prevista pode atingir a altura alvo genética, para que a sua função do eixo gonadal possa ser reiniciada e devem ser acompanhados regularmente.
Monitorização pós-descontinuação
A recuperação da altura, peso e parafilia, bem como a recuperação da função do eixo gonadal, devem ser revistas de 6 em 6 meses após o fim do tratamento. As raparigas costumam mostrar a menarca dentro de 2 anos após a interrupção do tratamento.
Gestão do retardamento do crescimento durante o tratamento de GnRHa
A taxa de crescimento nos primeiros seis meses de tratamento com GnRHa não se altera significativamente em comparação com o período de pré-tratamento, e após seis meses cai geralmente de volta à taxa de crescimento da pré-puberdade (cerca de 5cm/ano), com algumas crianças a crescerem após 1 a 2 anos de tratamento.